PepT1靶向前藥的研究進展

印 志， 操 鋒， 平其能

(中國藥科大學藥劑學教研室，江蘇南京 210009)

PepT1靶向前藥的研究進展

印 志， 操 鋒， 平其能*

(中國藥科大學藥劑學教研室，江蘇南京 210009)

PepT1是一種主要分布于小腸的寡肽轉運器，對食物中蛋白質水解所得的二肽和三肽的胃腸道吸收發揮著重要作用。通過化學修飾，使一些膜通透性差的藥物對PepT1具有一定的親和力，能經PepT1轉運透過細胞膜，以改善藥物的膜通透性，達到提高藥物口服生物利用度的目的，這一策略已成為當前口服靶向前藥研究領域中的熱點。綜述近年來PepT1靶向前藥的研究進展，包括PepT1的轉運機制、PepT1底物的模型以及不同結構類別的該轉運器靶向前藥實例。

靶向前藥;寡肽轉運器1;轉運機制;酯類前藥

越來越多的研究表明，在很多藥物的小腸吸收過程中，跨膜轉運蛋白參與的主動轉運起著關鍵的作用。而且，這些轉運蛋白不僅分布于小腸，還分布于肝、腎、腦等部位，廣泛參與藥物的吸收、分布、代謝及排泄，最終影響藥物的療效和毒性大小［1］。

PepT是一種質子依賴型的轉運蛋白，具有12個跨膜區域和膜外的糖基化結構。目前所知的寡肽轉運蛋白PepT主要位于上皮細胞的刷狀緣膜和基底外側膜［2］。位于刷狀緣膜的PepT有兩種常見亞型，即PepT1和PepT2;而基底外側膜處PepT是否亦有不同的亞型目前尚不明了。PepT1主要分布于小腸上皮細胞，主要轉運食物中蛋白質水解的二肽和三肽，也參與一些口服使用的藥物，如β－內酰胺類抗生素頭孢羥氨芐和阿莫西林、血管緊張素轉化酶抑制劑福辛普利和依那普利、抗病毒藥物貝他定和伐昔洛韋等的吸收［3］。另外還有研究發現，在眼部血液－房水屏障和血液－視網膜屏障、肝外膽管上皮細胞頂膜、腎臟近端小管處亦有少量的PepT1表達［4－6］;而PepT2則主要分布于腎，對由腎小球濾入血液中的寡肽進行重吸收，另在脈絡叢及肺部等處也有分布［7－8］。

PepT1屬于低親和力，高轉運能力的轉運蛋白，可以識別廣泛范圍內的不同大小、電荷的藥物分子。另外由于這種主動轉運系統的Km和Vmax都比較大，腸道高濃度藥物不易使其轉運能力達到飽和，這些特性使得靶向PepT1的研究成為口服靶向前藥中最熱門的領域。研究人員試圖通過化學修飾，將那些膜通透能力差的藥物制成對PepT1具有親和力的前藥，以便借助PepT1將其轉運進入腸細胞，從而達到提高藥物的口服生物利用度的目的。而且因前藥改變了母體藥物的分子構型，還有可能避開母體藥物所受外排轉運器的外排作用，進一步增加藥物的體內有效濃度。本文就PepT1的轉運機制、PepT1底物的特征以及各類典型的靶向PepT1的前藥加以介紹。

1 PepT1的轉運機制

PepT1轉運過程分為三個步驟(如圖1):首先是小腸上皮細胞基底外側膜的Na+/K+－ATPase通過Na+/K+交換，向細胞外泵出Na+，產生細胞內外Na+濃度梯度;而后，這種梯度驅動位于細胞頂膜側的Na+/H+交換轉運器(NHE3)將H+轉運至細胞外，隨著細胞外側的H+濃度上升，細胞內外產生H+濃度梯度差和負的膜電位;最后，PepT1在這兩種梯度的協同作用下，將藥物或寡肽轉運進入細胞內［9］。

圖1 小腸PepT1的轉運機制Figure 1 Transportmechanism of PepT1 in intestine

依據PepT1轉運機制，PepT1的轉運是一個質子驅動的過程，腸道中的pH環境對底物的吸收起著關鍵作用。因此，盡管從十二指腸至回腸段的PepT1表達逐漸增多，但是由于該段環境中的pH也逐步升高，故在正常的生理條件下，PepT1底物的轉運并不能得到相應增加［10］，而若適當降低腸道的pH，將有利于PepT1對其底物的轉運。如抗菌藥頭孢克肟本身就是PepT1的底物，需經PepT1主動轉運而被吸收，Nozawa等［11］在頭孢克肟中添加酸性輔料Eudragit L100－55后給大鼠灌胃(用量以頭孢克肟2.26 mg/kg計)，結果發現，這種添加了酸性輔料的頭孢克肟的生物利用度是采用普通輔料的頭孢克肟的2.3倍。該研究提示，如果在將藥物制成PepT1靶向前藥的同時，再結合添加適當的酸性輔料，便可以充分發揮PepT1的轉運能力，協同提高藥物的口服生物利用度。

2 PepT1靶向前藥的底物模型

PepT1靶向前藥是指以 PepT1為靶標，利用PepT1的主動轉運來增加藥物膜透過性，以提高生物利用度的前藥。因此，充分、全面地了解PepT1的結構對于合理設計PepT1靶向前藥具有重要的意義。目前雖然已對PepT1的大致結構、功能和分布等有比較清楚的了解，但是由于尚未獲得這類跨膜蛋白的結晶，所以還不知曉PepT1完整的3D結構及其與底物的結合位點，故人們只能通過研究已知底物的3D結構來預測PepT1底物的結構要素［12］。例如Bailey等［13］研究了100多個PepT1底物的結構特征，總結出PepT1底物的結構特性包括:1)一個能與氨基端NH3+結合的位點;2)氨基端α－C具有一定的立體化學選擇性(通常是L－型);3)氨基端α－C與R2之間有一段展開的平面長鏈;4)與第一個肽鍵的羰基形成氫鍵;5)N2可以被烷基化;6)第二個殘基處的三個基團有特定取向(通常是L－型); 7)一個有立體選擇性的疏水性口袋;8)一個羧酸鹽結合位點;9)足夠容納側鏈R3的空間;10)確定臨近手性中心取向的第二個羧酸鹽結合位點(通常是L－型)(參見圖2)。

圖2 PepT1與底物的結合及底物的結構特征Figure 2 Substrates binding to PepT1 and their structural characteristics

另外，一些已知的底物，如對氨基苯乙酸、δ－氨基乙酰丙酸以及ω－氨基脂肪酸等，結構中并沒有肽鍵，但是仍然對PepT1有較高的親和力，這說明肽鍵在底物對PepT1的識別中可能并不是必須的［2］。

目前PepT1靶向前藥的主要設計思路是用具有特定空間結構的氨基酸或寡肽修飾母體藥物，使其與PepT1有較強的親和力。

3 PepT1靶向前藥的設計

3.1 PepT1靶向酰胺類前藥

將一些藥物原有的游離氨基與配體氨基酸或短肽的羧基形成肽鍵，即可形成與PepT1親和力較強的酰胺類的前藥。如禮來公司開發了一種抗焦慮藥物LY354740(1)，其經注射使用時，對多種動物實驗模型均有較好的療效，但由于其水溶性高，生物透過能力差，屬于生物藥劑學分類系統(Biopharmaceutical Classification System，BCS)中第三類，故在給大鼠和狗經口使用后，體內生物利用度僅分別為10%和45%。為此，研究人員將LY354740的氨基與丙氨酸以肽鍵相連，得到LY544344(2)，在體腸灌流實驗結果顯示，當 LY544344的濃度為0.1 mmol·L－1時，滲透系數 Peff比 LY354740 提高了10倍左右，且除約10%通過被動擴散進入細胞外，大部分LY544344均是經由PepT1轉運進入細胞，并在細胞內被包括金屬肽酶在內的多種肽酶幾乎完全水解成 LY354740，再通過被動擴散進入血液［14－16］。

2.1.2 原因分析（見表2） 由表2可以看出，影響醫學生對思想政治教育感興趣的因素主要有：（1）學校思想政治教育的形式。有32.7%的醫學生認為思想政治教育形式單一，基本以理論教學為主，太枯燥。（2）醫學生對思想政治教育的認識水平。有17.7%的醫學生認為思想政治教育不重要，學好專業課才是根本。（3）學習負擔過重。11.3%的醫學生認為學習負擔過重，無暇顧及思想政治學習，在有限的時間內，首當其沖先學習專業課程。

再如，用于治療體位性低血壓的選擇性α1－受體激動劑甲氧胺福林(midodrine，3)是在脫甘氨酸米多君(DMAE，4)分子支鏈的氨基上結合了甘氨酸后形成的酰胺類前藥，其真正有效的成分為DMAE。甲氧胺福林由PepT1轉運入體內，口服生物利用度由DMAE的50%提高至93%［17］，進入體內后，再在肝臟和血漿中被某種肽酶水解成母體藥物DMAE而發揮療效。

3.2 PepT1靶向酯類前藥

氨基酸的羧基與藥物的氨基偶聯形成的酰胺類前藥可能存在引入的酰胺鍵在體內過于穩定、無法水解成具有藥理活性的母體藥物的問題，因此目前報道的PepT1靶向酰胺類前藥僅有兩個，而更多的是將藥物的游離羥基與氨基酸的羧基酯化后形成的酯類前藥。

3.2.1 經典PepT1靶向酯類前藥

抗病毒藥物伐昔洛韋(Valacyclovir，LACV，5)是目前已上市的最成功的PepT1靶向前藥。其母體藥物阿昔洛韋(Acyclovir，ACV)的水溶性差，難以透過

3.2.2 減少P－糖蛋白外排的PepT1靶向前藥

P－糖蛋白(P－Glycoprotein，P－gp)是一種 ATP 依賴泵，作為一種轉運蛋白在正常組織中廣泛表達，并且配體多樣，其生理功能可影響到藥物代謝的全過程。例如小腸上皮細胞中的P－糖蛋白，可將進入小腸細胞內的藥物外排至腸腔，導致很多藥物的口服生物利用度下降。雖然采用P－gp抑制劑或者運用pluronic P85等材料將藥物包裹在膠束中，可以避免P－gp對藥物的外排作用［21］，但是這些方法存在一定的安全性問題，因此有研究者試圖通過直接改變藥物的結構來避開P－gp的外排，并且，這些結構修飾兼顧了藥物對PepT1的靶向親和作用，故有助于進一步提高其口服生物利用度。

研究表明，絕大部分抗HIV蛋白酶抑制劑均是P－gp的底物，并且這些藥物還是肝和消化道CYP3A4酶的底物，因此這些藥物易于被大量降解或外排，導致口服生物利用度下降，如第一個獲得FDA批準的、用于治療艾滋病的HIV蛋白酶抑制劑沙奎那韋(saquinavir，SQV，7)便是如此。Jain 等［22］用二肽纈氨酸－纈氨酸－(Val－Val－)和甘氨酸－纈氨酸腸道上皮細胞，口服生物利用度只有20%。而伐昔洛韋是用L－纈氨酸將阿昔洛韋的3－OH酯化得到的前藥，其為PepT1的底物，經小腸上皮的PepT1轉運進入體內，再經腸道和肝臟首過作用轉化為母體藥物阿昔洛韋發揮抗病毒活性。這一結構的修飾使得伐昔洛韋的口服生物利用度比阿昔洛韋提高了3～5 倍［18－19］。

另一個酯類前藥的例子是抗病毒藥物更昔洛韋(ganciclovir)的 L－纈氨酸酯——纈更昔洛韋(Valganciclovir，6)。纈更昔洛韋比母體藥物更昔洛韋對PepT1有更高的親和力，能通過PepT1轉運進入體內，再經小腸細胞的酯酶水解成更昔洛韋發揮藥效。更昔洛韋的口服生物利用度僅為6%，而纈更昔洛韋的口服生物利用度則提高至61%［20］。－(Gly－Val－)將沙奎那韋的羥基酯化得到了 Val－Val－SQV(8)和 Gly－Val－SQV(9)，大鼠腸道灌流實驗顯示，兩種前藥的空腸吸收速率常數分別為SQV的4.6和1.8倍。該作者認為，這與兩種前藥進入消化道與PepT1結合后發生空間構象的改變，導致P－gp對其無法識別有關。

3.2.3 眼用PepT1靶向前藥

雖然在某些情況下，口服或靜脈注射給藥也是治療眼部疾病的有效給藥途徑，但是藥物經這些途徑進入體內后均需透過血－眼屏障(blood ocular barriers，BOB)才能到達眼睛內部組織，發揮療效，而因BOB由血液－房水屏障和血液－視網膜屏障組成，一些水溶性的藥物分子，如阿昔洛韋(ACV)和更昔洛韋在口服或靜注給藥后無法透過BOB。但由于在BOB上也存在PepT，因此通過對此類藥物的結構修飾，將其制成合適的前藥形式，使其能利用PepT轉運透過BOB，以提高藥物的眼內生物利用度是一個可行的辦法。但難點在于必須保證前藥在系統循環中保持良好的穩定性，不會被系統循環中的酶(主要是酯酶或者肽酶)水解，能以前藥的形式到達BOB處，并與此處的PepT結合進入眼內部后方才水解出母體藥物。Talluri等［23］根據水解酶具有立體特異性、且對L－異構體的親和力較強的特點，采用氨基酸的D－異構體作為修飾物制備前藥，使其在循環系統中不易被酶水解。他們對分別用D－纈氨酸－L－纈氨酸、L－纈氨酸－L－纈氨酸、L－纈氨酸－D－纈氨酸和 D－纈氨酸－D－纈氨酸修飾的 ACV:DLACV、LLACV、LDACV 和 DDACV 在 Caco－2細胞勻漿、大鼠腸勻漿、肝勻漿中的穩定性進行了比較。結果表明，這些前藥的穩定性大小順序為:DDACV ＞DLACV＞LDACV＞LLACV。另外研究者以AVC及其經典PepT1靶向前藥伐昔洛韋(LACV)為參照，考察了前藥在Caco－2細胞的透過性。結果顯示，除DLACV外，其余前藥在Caco－2細胞的透過性均高于ACV，其中LDACV的表觀透過率Papp最高，是LACV的2倍(如圖3)。

圖3 前藥在Caco-2表觀透過率(cm·s－1)Figure 3 Apparent permeability of all the prodrugs across Caco－2

上述結果說明:僅摻入一個D－纈氨酸的前藥可保持對PepT的親和力，且能有效地降低水解酶的水解，更好地實現對血－眼屏障處PepT的靶向作用。另外，部分藥物可通過局部給藥途徑，用于治療眼前房的病變。但有人研究發現，在人類和家兔的角膜上都存在著外排泵 P－gp［24］，很多眼用藥物，如甾體或非甾體類抗炎藥、β－受體阻滯劑、抗生素等等均是P－gp的底物，可被 P－gp外排至角膜前液，導致局部使用藥物的眼部生物利用度下降。因此，利用角膜上皮上表達的PepT1提高這些藥物的生物利用度成為了人們的研究課題。如Katragadda等［25］將典型的P－gp抑制劑——奎尼丁分別用 L－纈氨酸和 L－纈氨酸－纈氨酸進行酯化，得到了VQ和VVQ，結果，兩種酯化前藥在兔角膜的透過率分別比奎尼丁提高了1.5倍和3倍;且兔角膜細胞攝取實驗發現，當有PepT1的經典底物甘氨酰肌氨酸(glycyl－sarcosins，Gly－Sar)存在時，VQ和VVQ的轉運明顯下降，說明這兩種前藥角膜透過率的提高與其和PepT1的親和力及競爭性結合有關;另用［14C］標記的紅霉素進行的實驗表明，當有奎尼丁存在時，由于P－gp被抑制，作為其底物的紅霉素的吸收增加了71%;而若在VQ和VVQ存在的情況下，［14C］紅霉素的吸收并無明顯增加，說明這兩種前藥對P－gp的作用比其母體藥物奎尼丁小得多。

3.3 巰基二肽載體前藥

目前大多數PepT1靶向前藥的設計思路是模擬PepT1的天然底物，將生物藥劑學性質差的藥物直接修飾成類似于二肽或三肽的前藥。但是這類前藥幾乎都是依賴酯鍵或者酰胺鍵與母體藥物相連，這意味著候選藥物必須含有羥基、氨基或者羧基，因此使得這種方法的使用范圍受到了限制。Bailey等［26］根據 PepT1 天然底物 Phe－Ala(10)設計了巰基二肽載體(11)，其選用合適的連接臂將載體與酮類藥物相連，將氧替換成硫后不僅提高了跨膜轉運速率，而且能有效避免肽鍵被水解，提高了該類藥物對PepT1的靶向性。利用這種載體可以將更多種類的藥物修飾成PepT1靶向前藥，解決藥物的膜透過性難題。研究人員稱之為“巰基二肽載體前藥手段(thiodipeptide“carrier”prodrug approach)”。還有研究者選擇非甾體抗炎藥萘丁美酮(12)作為模型藥物，考察上述載體能否提高藥物對PepT1靶向性。雖然酮類藥物的羰基不可以直接與連接基團相連，但研究表明，肟類化合物能夠在體內被細胞色素P450水解成酮類，所以他們先將萘丁美酮成肟(13)，通過特定鏈長的聚乙二醇與巰基二肽相連得到兩個萘丁美酮的前藥(14，15)。用Caco－2細胞考察這兩個萘丁美酮前藥的靶向性，結果表明，當聚乙二醇重復單元數n為0和2時，兩個前藥的表觀滲透性系數Papp分別是一種 PepT1的典型底物——Pheψ［CS－NH］－Ala(FSA)的1.3 倍和6.3 倍。說明萘丁美酮的巰基二肽前藥能利用PepT1跨膜轉運，迅速進入上皮細胞內部，這對于改善藥物的生物利用度是非常有利的［27］。另外，Foley 等［28］將苯甲醇和苯甲酸與不同嵌段長度的乙二醇以醚鍵或酯鍵相連，再連接巰基二肽，得到一系列不同鏈長的巰基二肽載體前藥。結果顯示當乙二醇嵌段以單一酯鍵與載體巰基二肽相連時，連接臂越長，PepT1介導的化合物轉運速率越慢。

這種以巰基二肽為載體提高藥物PepT1靶向性的方法無疑為研究者拓寬了思路，更多結構的藥物可以被合理巧妙地修飾成PepT1靶向前藥，以改善自身的膜透過性問題，提高口服生物利用度。

4 結語

目前，制備PepT1靶向前藥已成為提高和改善某些水溶性不佳、膜通透性差藥物的口服生物利用度的有效手段之一。而用人體必需氨基酸或者短肽對母體藥物進行結構修飾，以形成前藥，除可利用前藥與PepT1的親和力達到促進吸收的目的之外，因其進入人體后既能釋放出母體藥物，也能釋放人體必需的氨基酸，故還可能有一定的營養作用。

但是，至今為止，可供修飾的母體藥物在結構上仍受到較大的限制:只有分子結構中含有羥基、羧基、氨基或者羰基等官能團的藥物才有可能被制成上述前藥。因此，目前需要進行深入探討的課題之一是如何能將具有不同分子結構或基團的藥物改造成對PepT1有親和力、并能在進入體內后分解和釋放出母體藥物的前藥。

另一個需要解決的問題是如何保證前藥能在適當的時間和適當的部位分解和釋放，因為所制得的前藥必須有合適的酶穩定性:藥物既不能在被PepT1轉運之前降解，也不能在進入血液后遲遲不降解而仍以前藥形式存在，否則均無法發揮藥效。

此外，由于目前對這類前藥的滲透性和靶向性研究多以Caco－2細胞為試驗模型，而有研究表明，Caco－2細胞表達PepT1的水平低于體內的相關細胞，因此選擇出高表達PepT1的細胞模型以便能在體外優選出靶向效果好的前藥也成為了PepT1靶向前藥研究過程中的熱點課題，現已有人在試驗使用PepT1 轉染的各種細胞模型，如 HeLa/hPepT1［29］，CHO/hPepT1［30］或 MDCK/hPepT1［31］細胞模型等。

再有，大量研究已表明PepT1表達和活性受多種因素，如底物、激素、生長因子、飲食條件、生長發育、晝夜節律等的調節［2］，如 Ihara 等［32］研究發現，短期的饑餓可以使轉運器表達顯著上調，而飲食攝入氨基酸會降低腸道中PepT1的水平。這些因素可能會對PepT1靶向前藥的體內藥動學以及細胞內的信號傳遞產生較大的影響。故如何利用這些生理因素以及采用特殊的生物分子等誘導轉運器表達的上調、進一步促進這類靶向藥物的體內吸收也是非常值得研究的課題。

［1］Dobson PD，Kell D B.Carrier－mediated cellular uptake of pharmaceutical drugs:an exception or the rule［J］.Nat RevDrugDiscov，2008，7(3):205－220.

［2］Terada T，Inui K.Peptide transporters:structure，function，regulation and application for drug delivery［J］.CurrDrug Metab，2004，5(1):85－94.

［3］Meredith D.The mammalian proton－coupled peptide cotransporter PepT1:sitting on the transporter－channel fence? ［J］.PhilosTransRSocLondBBiolSci，2009，364(1514):203－207.

［4］Dias C，Nashed Y，Atluri H，etal.Ocular penetration of acyclovir and its peptide prodrugs valacyclovir and valvalacyclovir following systemic administration in rabbits: An evaluation using ocularmicrodialysis and LC－MS［J］.CurrEyeRes，2002，25(4):243－252.

［5］Atluri H，Anand B S，Patel J，etal.Mechanism of amodel dipeptide transport across blood－ocular barriers following systemic administration［J］.ExpEyeRes，2004，78(4): 815－822.

［6］Lu H，Klaassen C.Tissue distribution and thyroid hormone regulation of PepT1 and Pept2 mRNA in rodents［J］.Peptides，2006，27(4):850－857.

［7］Teuscher N S，Novotny A，Keep R F，etal.Functional evidence for presence of PepT2 in rat choroid plexus: studies with glycylsarcosine［J］.JPharmacolExpTher，2000，294(2):494－499.

［8］Groneberg D A，Nickolaus M，Springer J，etal.Localization of the peptide transporter PepT2 in the lung:implications for pulmonary oligopeptide uptake［J］.AmJPathol，2001，158(2):707－714.

［9］Brandsch M.Transport of drugs by proton－coupled peptide transporters:pearls and pitfalls［J］.ExpertOpinDrug MetabToxicol，2009，5(8):887－905.

［10］ Naruhashi Kazumasa，SaiYoshimichi，Tamai Ikumi，etal. PepT1 mRNA expression is induced by starvation and its level correlates with absorptive transport of cefadroxil longitudinally in the rat intestine［J］.PharmRes，2002，19 (10):1417－1423.

［11］ Nozawa Takashi，Toyobuku Hidekazu，KobayashiDaisuke，etal.Enhanced intestinal absorption of drugs by activation of peptide transporter PepT1 using proton－releasing polymer［J］.JPharmSci，2003，92(11):2208－2216.

［12］ Meredith D，Price R A.Molecularmodeling of PepT1 —towards a structure［J］.JMembrBiol，2006，213(2):79－88.

［13］ Bailey P D，Boyd C A，Bronk JR，etal.How to Make drugs orally active:a substrate template for peptide transporter PepT1［J］.AngewChemIntEdEngl，2000，39 (3):505－508.

［14］ Eriksson A H，Varma M V，Perkins E J，etal.The intestinal absorption of a prodrug of themGlu2/3 receptor agonist LY354740 ismediated by PepT1:in situ rat intestinal perfusion studies［J］.JPharmSci，2010，99(3): 1574－1581.

［15］ Varma M V，Eriksson A H，Sawada G，etal.Transepithelial transport of the group II metabotropic glutamate 2/3 receptor agonist(1S，2S，5R，6S)－2－aminobicyclo［3.1. 0］hexane－2，6－dicarboxylate(LY354740)and its prodrug (1S，2S，5R，6S)－2－［(2'S)－(2'－amino)propionyl］aminobicyclo［3.1.0］hexane－2，6－dicarboxylate(LY544344)［J］.DrugMetabDispos，2009，37(1):211－220.

［16］ Perkins E J，Abraham T.Pharmacokinetics，metabolism，and excretion of the intestinal peptide transporter 1 (SLC15A1)－targeted prodrug(1S，2S，5R，6S)－2－［(2' S)－(2－amino)propionyl］aminobicyclo［3.1.0］hexen－2，6－dicer－ boxylic acid(LY544344)in rats and dogs: assessment of first－pass bioactivation and dose linearity［J］.DrugMetabDispos，2007，35(10):1903－1909.

［17］ Tsuda Masahiro，Terada Tomohiro，Irie Megumi，etal. Transport characteristics of a novel peptide transporter 1 substrate，antihypotensive drug midodrine，and its amino acid derivatives［J］.JPharmacolExpTher，2006，318 (1):455－460.

［18］ Guo A，Hu P，Balimane P V，etal.Interactions of a nonpeptidic drug，valacyclovir，with the human intestinal peptide transporter(hPepT1)expressed in amammalian cell line［J］.JPharmacolExpTher，1999，289(1):448－454.

［19］ Beutner K R.Valacyclovir:a review of its antiviralactivity，pharmacokinetic properties，and clinical efficacy［J］.AntiviralRes，1995，28(4):281－290.

［20］ Sugawara M，HuangW，Fei Y J，etal.Transportof valganciclovir，a ganciclovir prodrug，via peptide transporters PepT1 and PepT2［J］.JPharmSci，2000，89(6): 781－789.

［21］ Shaik N，Giri N，ElmquistW F.Investigation of themicellar effect of pluronic P85 on P－glycoprotein inhibition:cell accumulation and equilibrium dialysis studies［J］.J PharmSci.2009，98(11):4170－4190.

［22］ Jain R，Duvvuri S，Kansara V，etal.Intestinal absorption of novel－dipeptide prodrugs of saquinavir in rats［J］.IntJ Pharm，2007，336(2):233－240.

［23］ Talluri R S，Samanta S K，Gaudana R，etal.Synthesis，metabolism and cellular permeability of enzymatically stable dipeptide prodrugs of acyclovir［J］.IntJPharm，2008，361(1－2):118－124.

［24］ Dey S，Patel J，Anand B S，etal.Molecular evidence and functional expression of P－glycoprotein (MDR1) in human and rabbit cornea and corneal epithelial cell lines［J］.InvestOphthalmolVisSci，2003，44(7):2909－2918.

［25］ Katragadda S，Talluri R S，Mitra A K.Modulation of P－glycoprotein－mediated efflux by prodrug derivatization:an approach involving peptide transporter－mediated influx across rabbit cornea［J］.JOculPharmacolTher，2006，22 (2):110－120.

［26］ Bailey P D.Drug delivery system comprising a thiopeptide，EP，WO2005067978［P］.2005－07－28.

［27］ Foley D，Bailey P，Pieri M，etal.Targeting ketone drugs towards transport by the intestinal peptide transporter，PepT1［J］.OrgBiomolChem，2009，7(6):1064－1067.

［28］ Foley D，PieriM，Pettecrew R，etal.The in vitro transport of model thiodipeptide prodrugs designed to target the intestinal oligopeptide transporter，PepT1［J］.OrgBiomol Chem，2009，7(18):3652－3656.

［29］ Sun J，Dahan A，Amidon G L.Enhancing the intestinal absorption of molecules containing the polar guanidino functionality:a double－targeted prodrug approach［J］.JMedChem，2010，53(2):624－632.

［30］ Fujisawa Yuki，Tateoka Ryoko，Nara Toshifumi，etal.The extracellular pH dependency of transport activity by human oligopeptide transporter 1(hPEPT1)expressed stably in Chinese hamster ovary(CHO)cells:a reason for the bell－shaped activity versus pH［J］.BiolPharm Bull，2006，29(5):997－1005.

［31］ Tsume Yasuhiro，Vig B S，Sun J，etal.Enhanced absorption and growth inhibition with amino acid monoester prodrugs of floxuridine by targeting hPEPT1 transporters［J］.Molecules，2008，13(7):1441－1454.

［32］ Ihara Takashi，Tsujikawa Tomoyuki，Fujiyama Yoshihide，etal.Regulation of PepT1 peptide transporter expression in the rat small intestine under malnourished conditions［J］.Digestion，2000，61(1):59－67.

(責任編輯:孫大檸)

Advances in Research on Prodrug Targeted to PepT1

YIN Zhi， CAO Feng， PING Qi－neng

(DepartmentofPharmaceutics，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China)

Peptide Transporter 1(PepT1)，which is predominantly distributed throughout the small intestine，plays an important role in the absorption of di－and tripe ptides from the digestion of ingested protein.A lot of poorly absorbed drugs have been modified into prodrugs by affinity for PepT1 to improve permeability across intestinal membrane，and eventually to enhance the oral bioavail ability of the drugs. Recently，this strategy has become a hot topic of research on targeted prodrug.This review has addressed progress of the prodrugs targeted to PepT1 in recent years，including transport mechanism of PepT1，substrate templet for binding to PepT1，and classic PepT1－targeted prodrugs with different structures.

targeted prodrug;Peptide Transporter 1;transportmechanism;ester prodrug

R 914.2

A

1001－5094(2011)01－0015－08

10.3969/j.issn.1001－5094.2011.01.003

［接受日期］2010－09－01

［項目資助］國家自然科學基金(No.81001413);教育部新教師基金(No.20090096120002);國家重大新藥創制科技重大專項(No.2009ZX09310－004)

*通訊作者:平其能，教授;

研究方向:藥物新劑型和新技術;

Tel:025－83271079; E-mail:pingqn2004@yahoo.com.cn