抗腫瘤藥Palifosfamide tromethamine

抗腫瘤藥Palifosfamide tromethamine

palifosfamide;抗腫瘤藥;軟組織肉瘤

ZIOPHARM Oncology公司開發的新型抗腫瘤藥palifosfamide(異磷酰胺氮芥)為經典抗腫瘤藥異環磷酰胺的活性代謝物，是一種具有雙重功能的烷化劑，可使DNA鏈間發生不可逆的交聯，從而導致腫瘤細胞死亡。臨床前研究顯示，palifosfamide對荷有人類肉瘤或耐異環磷酰胺腫瘤的模型小鼠均有顯著治療作用，且安全性高于異環磷酰胺，因為palifosfamide與異環磷酰胺不同，不會代謝為具有膀胱毒性或中樞神經系統毒性的丙烯醛或氯乙醛;另外，palifosfamide可直接作用于腫瘤細胞，不需醛脫氫酶的激活，故有可能克服異環磷酰胺所致的耐藥問題。然而，palifosfamide化學穩定性較差，不適合直接作為藥物使用，故ZIOPHARM Oncology公司推出了palifosfamide的賴氨酸鹽及氨丁三醇鹽。

本品化學結構式:

CAS:31645－39－3

藥理學研究體外研究顯示，palifosfamide賴氨酸鹽對人橫紋肌肉瘤RD和RH30細胞株，尤文肉瘤(Ewing's sarcoma)SK－PN－DW 和 SK－ES－1 細胞株，骨肉瘤 Saos－2、OS222、OS29 和 OS230 細胞株及滑膜肉瘤HSSYII和SYOI細胞株均有顯著細胞毒作用，除對 OS222細胞株的 IC50為 7 mg·L－1外，對其他所有受試細胞株的 IC50在0.5～1.5 mg·L－1之間。

多項臨床前藥理研究結果顯示，palifosfamide對白血病或淋巴瘤細胞的體外活性及荷瘤小鼠體內腫瘤的抑制作用均為異環磷酰胺的10～30倍。此外，本品對荷有耐異環磷酰胺淋巴瘤小鼠的體內腫瘤也有顯著的抑制活性。

研究人員采用荷有RH30和骨肉瘤細胞株(包括耐環磷酰胺的OS31株和對環磷酰胺敏感的OS33株)的SCID小鼠，對其在palifosfamide最大耐受劑量(MTD，100 mg·kg－1·d－1，iv，連續給藥 3 天)下的無病生存期(EFS)進行了評價。結果顯示，接受palifosfamide的荷瘤小鼠的EFS均比未用藥組明顯延長(P值分別為0.03、0.000 9和0.01)。

一項在荷有人乳腺癌MX－1細胞株的小鼠中進行的研究顯示，靜脈注射palifosfamide賴氨酸鹽及palifosfamide的 MTD 分別為93 和40 mg·kg－1，相比于未給藥組，給予上述兩藥的小鼠生存期分別延長了10.2和2.1天。此外，未見本品對腎臟、膀胱及中樞神經有毒副作用。

兩項在荷有MX－1細胞株的小鼠中進行的研究結果顯示，腹腔注射palifosfamide氨丁三醇鹽的中毒劑量為 81 mg·kg－1·d－1，而 palifosfamide 賴氨酸鹽在腹腔給藥劑量為36mg·kg－1·d－1時即可觀察到毒性。

經口使用palifosfamide氨丁三醇鹽對荷有白血病P388細胞株和MX－1細胞株的模型小鼠均顯示抗癌作用，且經口給藥和胃腸外給藥這2種給藥方式在其各自的MTD下抗癌活性相近，提示本品具有開發為口服制劑的可行性。

此外，研究人員考察了palifosfamide氨丁三醇鹽(54、24 或12 mg·kg－1·d－1，ip，連續給藥 5 天)與多柔比星(8、5.3 或 3.5 mg·kg－1·d－1，iv，第 1、4 和8天給藥)聯用對荷有MX－1細胞株的小鼠的腫瘤抑制作用。結果顯示，palifosfamide氨丁三醇鹽給藥劑量為 12 或 24 mg·kg－1·d－1、多柔比星劑量為8 mg·kg－1·d－1時，兩藥聯用的腫瘤抑制活性明顯強于單用其中任何一種(P＜0.001);兩藥聯用可被良好地耐受，未見小鼠體重減輕現象。另有一項研究結果顯示，palifosfamide氨丁三醇鹽與多西紫杉醇也有協同增效作用。

藥動學與代謝藥動學研究結果顯示，給SD大鼠靜脈注射 palifosfamide(40 mg·kg－1)后其以線性方式消除，平均半衰期(t1/2)為12.7 min，且符合單室動力學模型。本品總清除率平均值為(11.0± 4.4)mL·min－1［范圍為 6.0 ～ 18.3 mL·min－1］，分布容積平均值為(220±156)mL，血漿蛋白結合率為(55.1±0.1)%。本品在血漿和紅細胞中的分配比為 4.9∶1。

研究人員還對palifosfamide氨丁三醇鹽(20、30和40 mg·kg－1，po或iv)在雌性SD 大鼠中的藥動學特性進行了考察。結果顯示，本品在給藥后0.5小時血藥濃度達到峰值，t1/2范圍為0.25～0.64 h。經口使用上述3個劑量下的生物利用度分別為48%、65%和73%，總體平均生物利用度為62%。在雄性大鼠中進行的藥動學研究結果也與之基本相近，但平均生物利用度為41%。

安全性一項在小鼠中進行的安全性研究顯示，palifosfamide氨丁三醇鹽(iv，連續給藥3天)的LD10和 LD50分別為 133 和 220 mg·kg－1，palifosfamide則分別為119和149 mg·kg－1。本品的劑量限制性毒性(DLT)為骨髓衰竭。

一項名為IPM1001的非隨機、開標記的Ⅰ期臨床研究對 palifosfamide 賴氨酸鹽(30、42、59、83、116、162、227 和 318 mg·m－2，iv)在曾接受標準化療后出現腫瘤轉移和(或)無法手術切除的癌癥患者中的安全性進行了評價。每3周為1個療程，每個療程給藥3次或1次，共6個療程，若出現DLT或疾病進展則停止治療。結果顯示，最常見的不良反應包括惡心、疲勞和厭食;未見骨髓毒性及明顯的心臟、肝臟毒性。

一項名為IPM2001的單組、非隨機、開標記的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究對palifosfamide賴氨酸鹽(iv)在晚期肉瘤患者中的安全性進行了評價。每3周為1個療程，每個療程連續給藥3天，每天1次，共6個療程，若出現DLT或疾病進展則停止治療。Ⅰ期研究中起初設定的劑量為590 mg·m－2，但研究人員發現該劑量可導致腎毒性，因而被降至413 mg·m－2，經證實，該劑量為MTD，亦被定為Ⅱ期研究中的劑量。此外，Ⅱ期研究中還包括一項對palifosfamide氨丁三醇鹽(iv)的生物等效性評價。兩項研究結果顯示，最常見不良反應為惡心(44%)、低鉀血(44%)、疲勞(32%)、貧血(34%)、低磷酸鹽血(32%)、血漿堿性磷酸酶水平升高(32%)、血漿肌酐水平升高(24%)、顯微鏡血尿(24%)、嘔吐(22%)以及低血鈣或血漿乳酸脫氫酶水平升高(20%)。研究過程中未見明顯心臟或肝臟毒性。

臨床研究在一項由13名患有難治性晚期腫瘤的受試者(軟組織肉瘤患者8名，小細胞肺癌、神經內分泌癌和骨肉瘤患者共5名)參加的Ⅰ期臨床研究中，受試者每療程使用palifosfamide(初始劑量為100 mg·m－2·d－1，d1 ～ d3)和多柔比星(初始劑量為60 mg·m－2·d－1，d1)，1 個療程為 21 天，上述兩藥劑量隨療程個數的增加逐漸升至各自的MTD，即分別為150和75 mg·m－2·d－1。73 個療程后的治療結果顯示，該聯用方案可被較好地耐受，未見DLT，未出現腦部病變、出血性膀胱炎及腎臟毒性。與本研究相關的3/4級不良反應包括中性粒細胞減少和血小板減少。在12名研究結果可供評價的受試者中，3名病情部分緩解，無進展生存期(PFS)中位數為20周。

研究人員在患有手術無法切除或轉移性軟組織肉瘤的受試者中開展了一項名為PICASSO、多中心、平行、隨機的Ⅱ期研究，以比較palifosfamide+多柔比星聯用方案與單用多柔比星的療效。研究的主要評價指標為PFS，次要指標為治療方案的安全性、耐受性和總體應答率。共有20名受試者發生病情惡化，其中14名單獨使用多柔比星，6名接受聯合治療方案。結果顯示，聯用組受試者的PFS為7.8個月，而多柔比星組僅為4.4個月，風險比為0.427 (P=0.019);聯用組和多柔比星組的緩解率分別為23%和9%。一項安全性數據的中期分析報告指出，palifosfamide不會增加多柔比星的毒性。兩組中最常見不良反應為中性粒細胞減少和疲勞，其次為低鉀血、惡心、貧血、白細胞減少和脫發。

ZIOPHARM Oncology公司現已啟動了一項名為PICASSO3、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的關鍵性Ⅲ期臨床試驗，共有424名未曾接受化療的轉移性組織肉瘤患者參加，旨在分析比較palifosfamide+多柔比星與多柔比星+安慰劑的安全性和有效性，以供該藥提交審評時的需要。其中加速審批的主要考察指標為PFS，完全審批的主要考察指標為總生存率。該研究在位于北美、歐洲、南非、澳大利亞、以色列和韓國約150個中心進行。此外，ZIOPHARM Oncology還計劃擴大palifosfamide的適應證，如兒科癌癥、淋巴瘤和乳腺癌等。

R 979.1

(楊臻崢 編譯)