單硝酸異山梨酯口崩片的制備及質量評價

郭 毅，張為軍，張秋菊

(魯南制藥集團股份有限公司，山東臨沂276006)

口腔崩解片是近年發展起來的新型固體速釋制劑，遇唾液后即能迅速崩解、分散，患者不需水或只需極少量水可將藥物順利服下［1］。具有起效快、生物利用度高等特點［2］，成為兒童、老人及缺水狀況下的理想劑型。

單硝酸異山梨酯是目前防治心絞痛、心肌梗死等疾病的新一代血管擴張治療藥物，在心臟?？朴盟幹姓加兄匾匚?。實驗研究了單硝酸異山梨酯口崩片的制備，并對其穩定性進行了初步考察。

1 儀器與材料

1.1 儀器 DP－30(A)單沖壓片機(北京國藥龍立科技有限公司);LB－2B崩解時限測定儀(上海黃海藥檢儀器廠);UV－2401PC紫外－可見分光光度計(日本島津公司);ZRS－8G智能溶出試驗儀(天津大學精密儀器廠);LC-10A高效液相色譜儀(日本島津公司)。

1.2 材料 單硝酸異山梨酯(山東新時代藥業);微晶纖維素PH102(MCC PH102，美國ISP);交聯聚維酮(PVPP，美國ISP);羧甲基淀粉鈉(CMS-Na，聊城阿華制藥有限公司);甘露醇300DC(法國羅蓋特公司);阿司帕坦(美國紐特)，其他輔料均為藥用輔料。

2 方法與結果

2.1 分散片的制備

2.1.1 制備工藝 處方由主藥及填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑等組成。原料過100目篩，按處方量將各輔料與主藥混合均勻，壓片。

2.1.2 處方的初步篩選與優化 在單因素預試驗的基礎上，考慮到影響口崩片質量的主要處方因素為稀釋劑甘露醇300 DC用量(A)、崩解劑PVPP用量(B)、兼有崩解劑和稀釋劑作用MCC PH102用量(C)、阿司帕坦用量(D)，將每個因素分3個水平，正交因素和水平設計見表1。

表1 因素水平表

本試驗進一步采用L9(34)正交設計試驗，以口崩片的崩解時間為主要考察指標、結合片子的脆碎度進行制劑處方的優化篩選，試驗結果見表2。

表2結果表明，各因素對單硝酸異山梨酯口崩片質量的影響順序為PVPP＞MCC＞甘露醇＞阿司帕坦，因此確定正交試驗條件下對處方進一步優化，最佳水平組合為A3B3C2D2，PVPP、MCC、甘露醇和阿司帕坦的用量分別為40%，6%，30%和0.5%。同時可選用1%的二氧化硅作為助流劑和1%的硬脂酸鎂作為潤滑劑。

表2 正交試驗結果與分析

2.2 質量檢查

2.2.1 含量的測定

2.2.1.1 色譜條件與系統適應性 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相為甲醇－水(25∶75)，流速1.0 mL· min－1，柱溫為室溫，檢測波長為210 nm，進樣體積為20 μL。以外標法按峰面積計算含量，理論板數以單硝酸異山梨酯計算不低于3 000，與2－單硝酸異山梨酯峰的分離度應符合國家食品藥品監督管理局制定的單硝酸異山梨酯片標準。

2.2.1.2 檢測波長的選擇 分別取處方量空白輔料和單硝酸異山梨酯對照品50 mg，置于500 mL容量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，在200～400 nm波長范圍內進行紫外掃描。結果顯示，單硝酸異山梨酯在210 nm波長處有最大吸收峰，而輔料在此波長處無吸收。故選用210 nm作為測定波長，可提高方法的靈敏度。

2.2.1.3 線性關系考察 精密稱取單硝酸異山梨酯對照品約50 mg，精密稱定，置100 mL容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 mL，分別置10 mL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，進樣20 μL，分別以藥物峰面積對濃度進行線性回歸。單硝酸異山梨酯的濃度在50～300 μg·mL－1范圍內，峰面積與濃度呈良好的線性關系，回歸方程(n=6)為Y=4 341.519 5X+20 209.507 3，r=0.999 9。

2.2.1.4 精密度試驗 取供試品溶液20 μL進樣，重復進樣6次，測定單硝酸異山梨酯的精密度，結果RSD為0.32%(n=6)。表明本法的精密度較好。

2.2.1.5 回收率試驗 取已知含量的單硝酸異山梨酯，按處方量的80%、100%、120%投料，加入處方量的輔料，制備成100片的量。按含量測定法測定回收率為 100.6%、99.8%、100.1%，RSD=0.40%。

2.2.1.6 樣品測定 按照上述方法對單硝酸異山梨酯口崩片進行含量測定，結果單硝酸異山梨酯口崩片(3批)的含量分別為標示量的99.8%、99.9%、100.1%。

2.2.2 崩解時限測定 取優化處方制備的單硝酸異山梨酯口崩片6片，按照《中國藥典》2010年(二部)附錄ⅩA崩解時限檢查法［3］的要求，共測定6次，平均崩解時間28 s。

2.2.3 溶出度的測定

2.2.3.1 溶出度的測定方法 一般采取各國通用藥典所收載的普通片劑的溶出度測定方法進行。由于本類制劑要求在體內崩解與普通片劑一致，故采用普通片的溶出度測定方法尚屬可行［4］。

以水500 mL為溶出介質，轉速為100 r·min－1，取溶液適量濾過，棄去初濾液，取續濾液作為供試品溶液，另取經105℃干燥至恒重的單硝酸異山梨酯對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1 mL約含單硝酸異山梨酯20 μg的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法(《中國藥典》2010年版二部附錄ⅩC第一法項下操作)，分別取上述兩種溶液20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算每片的溶出量(見表3)。測定結果表明:溶出速率較快，批間差異較小，工藝較穩定。

表3 單硝酸異山梨酯口崩片溶出度數據(%)(n=6)

2.2.3.2 口崩片與普通片溶出度的比較 比較自制口崩片與本公司生產普通片的溶出度，結果見圖1。結果表明，口崩片的溶出速率明顯快于普通片。

圖1 口崩片與普通片溶出曲線

3 結論與討論

甘露醇300DC和微晶纖維素PH102是可用于直接壓片的賦形劑，前者溶解時吸熱，使口腔有清涼、舒適感，后者可使所得片劑硬度增大。而微晶纖維素具有海綿狀多孔管狀結構，遇水后在毛細管作用下，水分子迅速進入片劑內部，促使片劑迅速崩解。同時，PVPP在片中分散均勻，有強烈的毛細管作用和水合能力，能迅速將水吸收到藥片內部，促使網絡結構膨脹而產生崩解作用。在保證片劑的硬度及口感好的基礎上，盡可能選用微晶纖維素比例高的處方，以保證直接壓片時片劑的可壓性。

本實驗表明，單硝酸異山梨酯口崩片溶出速度快于普通片，口感甘甜，攜帶、服用方便，有良好的開發應用前景，有望成為一種理想的速釋制劑。本實驗采用粉末直接壓片法，不僅更適合于產業化生產，同時也能節約降耗。

［1］ 翟光喜，王海剛，凌沛學，等.口腔崩解片質量評價與臨床應用研究進展［J］.中國新藥雜志，2007，16(12): 926－929.

［2］ 劉梅，崔光華.口腔速釋片的進展及前景［J］.中國藥學雜志，2001，36(9):580－583.

［3］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部)［S］.北京:中國醫藥科技出版社，2010:附錄ⅩA.

［4］ 王再全，季巧遇，盧建中.口腔崩解片的研究進展［J］.時珍國醫國藥，2006，17(10):2077－2079.