一種新型的具有潛在抗艾滋病活性藥物的合成方法

沈乃濤，婁盛茂，陳 勇，李 麗

(1.山東省化藥重點實驗室，山東省醫藥工業研究所，山東濟南250101;2.日照醫藥集團公司，山東日照276800; 3.日照市人民醫院，山東日照276800;4.山東康力生藥業有限公司，山東日照276826)

艾滋病是由人體免疫缺陷病毒(HIV)引起的獲得性免疫缺陷綜合征，HIV能夠攻擊人體免疫系統，破壞人的免疫平衡，使人體成為各種疾病的載體。HIV病毒本身并不會引發任何疾病，而是當免疫系統被破壞后，人體由于抵抗能力過低，喪失復制免疫細胞的機會，并感染其它的疾病導致各種復合感染而死亡。據聯合國艾滋病規劃署(UNAIDS)公布的數據，全球每年有上千萬人感染或死于艾滋病，艾滋病給人類帶來了巨大的危害，這種危害促使全球眾多制藥企業致力于抗艾藥物的研發。目前，抗艾藥物可大致分為4大類，分別是逆轉錄酶(RT)抑制劑、蛋白酶抑制劑(PI)、細胞進入/融合阻斷劑和整合酶抑制劑［1，2］。其中蛋白酶抑制劑(PI)類抗艾藥物一直是制藥企業研究的重點，批準上市的藥物也相對較多。該類藥物與核苷類聯用可有效地抑制HIV復制，并減少不良反應，而且部分可用于兒童感染者。在本文中，我們將介紹一種新型的具有潛在活性的蛋白酶抑制劑類抗艾滋病藥物的合成方法，合成路線見圖1。

以單一手性的S－(－)－蘋果酸為原料，與特戊醛在正戊烷中回流反應5 h后可得到化合物2。將2溶解在無水四氫呋喃中，氮氣氛中于－78℃下，加入LiHMDS(2.5 eq)，攪拌5 min，然后再加入鄰氟芐溴，攪拌5 h后反應液緩慢升溫至－23℃(6 h)，處理后得到單一手性的化合物3。室溫下用硼烷二甲硫醚還原化合物3，可得到高純度的醇4。用PCC做氧化劑氧化化合物4可得到高純度的醛5。由于醛5穩定性比較差，在得到醛5后，與化合物6在四氫呋喃中用三乙酰氧基硼氫化鈉做還原劑還原胺化得到化合物7。將化合物7在氫氧化鈉的甲醇溶液中攪拌12 h，處理純化后即可得到高ee值的具有潛在抗艾滋病活性的化合物8。

采用橫斷面調查研究方法。在查閱國內外相關文獻[7-10]、反復預實驗修改的基礎上設計“全科醫生對抗生素使用的知識-態度-行為”調查表，主要內容包括：1）基本情況，包括性別、年齡、最高學歷、職稱、工作年限、平均月收入以及平均每天接診患者數；2）關于抗生素使用及耐藥知識問題；包括抗生素的使用方法、適應癥、細菌耐藥以及抗生素知識來源等問題；3）態度問題，包括抗生素的使用時機、用藥傾向、與耐藥性的關系等；4）行為問題，包括對患者合理使用抗生素的宣教、自身抗生素的處方行為等。

圖1 具有潛在活性的蛋白酶抑制劑類抗艾滋病藥物的合成方法

一般在藥物的合成研究中，手性中心的形成有三種方法:①通過用手性催化劑，在目標分子合成中的某一步形成手性中心;②直接應用手性分子作為起始原料進行合成;③通過酶拆分的方法進行手性對映體的拆分。目前，第一種方法在合成工作中應用最廣，但這種方法因為要用到手性催化劑或手性定位試劑，往往成本昂貴，只適合于研究。第二種方法成本低廉，但往往受原料種類的限制。第三種方法需要對用于拆分的酶進行篩選，工作量大，且往往拆分效果不好，產品收率低(最大收率只有50%)。在圖1藥物的合成中，羧基α位單一手性中心的形成是最終分子能否成功合成的關鍵，在現有的文獻報道中，普遍采用的是用手性催化劑催化氫化得到羧基α位單一手性中心分子，如圖2所示:

以α－羰基羧酸為原料，在Ru手型配體催化劑存在下催化氫化羰基得到單一手性的α－羥基羧酸10，進而通過與特戊醛縮醛化，得到縮醛化合物11，化合物11在有機鋰試劑存在下與溴丙烯發生親核取代反應得到化合物12，化合物12通過低溫臭氧氧化從而得到醛5，如圖2的路線存在兩個比較大的缺點:①起始原料不容易得到，且價格昂貴;②Ru手性配體催化劑價格不菲，直接造成合成成本急劇升高，且因為是手性還原，并不能完全得到單一手性的化合物，這直接導致最終化合物ee值降低。

隨著城市軌道交通運營的發展，彈性短軌枕道床軌道受到運行列車的不斷沖擊，逐步出現橡膠套靴老化和變形、軌枕吊空、軌距變化大及減振效果降低等問題。本文以武漢地鐵1號線改造項目為工程背景，通過改造方案分析和優化研究，認為采取換鋪軌枕和更換新扣件的改造方法，在保證減振效果的基礎上，有效地解決了上述病害。實踐證明，彈性短軌枕軌道經改造后，軌道系統穩定性增強，大大降低了維護工作量，行車安全亦得到了有力保障。此外，通過分析論證，認為保持無縫線路狀態對軌道進行改造施工具有可實施性，且相較于原方案分解為有縫線路施工，具有成本低、風險小等明顯優勢，可為后續軌道改造提供參考。

圖2 中間體5的已發表文獻合成方法

在本文中，我們通過用圖1的方法，利用單一手性且價格低廉的S－(－)－蘋果酸作為起始原料，通過化學反應巧妙的合成了最終產物，直接降低了成本，同樣為我們合成單一手性的α雙取代基羥基羧酸提供了一種很好的思路。

［1］ 陶佩珍.抗艾滋病病毒藥物研究進展［J］.中國新藥雜志，2002，11(11):842－846.

［2］ 高慧君.艾滋病治療藥物的研究進展情況［J］.上海醫藥，2003，24(1):25－27.