強迫癥與精神分裂癥錯誤相關負電位的比較研究

楊衛敏 肖澤萍 張敏 李惠 唐鶯瑩 王繼軍

強迫癥與精神分裂癥錯誤相關負電位的比較研究

楊衛敏*肖澤萍*張敏*李惠*唐鶯瑩*王繼軍*

目的 比較強迫癥和精神分裂癥患者的錯誤相關負電位(error-related negativity，ERN)。方法 檢測21例強迫癥患者和19例首發精神分裂癥患者的ERN和正確相關負電位(correct-related negativity，CRN)，并與23名正常對照進行比較。結果 與正常對照組相比，強迫癥組ERN波幅增高(Z=－2.60，P＜0.01)，精神分裂癥組ERN波幅降低(Z=－2.16，P＜0.05)而潛伏期延長(t=3.60，P＜0.01)。與強迫癥組相比，精神分裂癥組的ERN波幅降低(Z=－3.75，P＜0.01)而ERN潛伏期延長(t=2.70，P＜0.05)。CRN波幅和潛伏期在三組間差異無統計學意義(P＞0.05)。無論是強迫癥組，還是精神分裂癥組，其ERN/CRN指標與臨床精神癥狀之間均未見相關(P＞0.05)。結論 強迫癥和精神分裂癥的ERN均存在異常但方向相反，提示ERN可能作為二者鑒別診斷的參考。

強迫癥 精神分裂癥 錯誤相關負電位

錯誤相關負電位(error-related negativity，ERN)［1］是一個與錯誤行為反應同步出現的負相偏轉電位，可在前額中央記錄到。ERN反映了人腦對自身錯誤行為反應的自我監控機制，屬于高級認知功能。已有研究顯示，強迫癥(obsessive-compulsive disorder，OCD)的ERN波幅異常增高［2］，精神分裂癥(schizophrenia，SZ)的ERN波幅異常降低［1］，提示ERN可能作為強迫癥和精神分裂癥的鑒別診斷指標。但目前尚缺乏直接比較兩種疾病的ERN的研究。故本研究對此進行了比較研究，旨在探討ERN是否可以輔助鑒別強迫癥和精神分裂癥。

1 對象和方法

1.1 研究對象 來自2007年1月至2009年12月上海市精神衛生中心門診的OCD和SZ患者。OCD入組標準:①符合中國精神障礙分類方案與診斷標準第3版(chinese classification and diagnostic criteria ofmental Disorders-3，CCMD-3)中強迫癥診斷標準，初診或處于疾病發作期的復診患者，且耶魯－布朗強迫量表(yalebrown obsessive-compulsive severity scale，Y-BOCS)≥7分;②18～64周歲;③小學及以上文化程度;④有足夠的視聽水平以完成研究必需的檢查;⑤獲得知情同意書。排除標準:共病精神分裂癥或心境障礙，精神發育遲緩，嚴重自殺企圖，精神活性物質濫用，現患嚴重軀體疾病，以及孕婦或哺乳期婦女。共21例，男13例，女8例，年齡20～60歲，平均(32.86±11.03)歲，病程1.00～26.00個月，中位數6.00個月，受教育年限9～16年，平均(14.19±2.40)年。17例患者正在接受藥物治療(帕羅西汀5例，文拉法辛3例，舍曲林4例，西肽普蘭5例)。所有患者的Y-BOCS評分為7～27分，平均(18.57±5.85)分。

精神分裂癥組入組標準:①符合CCMD-3中精神分裂癥的診斷標準，首次發作;②入組時均未經抗精神病藥物治療;③18～64歲，男女不限;④小學及以上文化程度;⑤有足夠的視聽水平以完成研究必需的檢查。排除標準:患神經系統或器質性精神疾病，明確的軀體疾病或藥物/酒精依賴史，精神發育遲滯。精神分裂癥患者的精神癥狀，應用陽性和陰性癥狀量表(positive and negative symptoms scale，PANSS)進行評估。共收集19例，男12例，女7例，年齡16～57歲，平均(28.63±12.33)歲，病程0.50～24.00個月，中位數6.00個月，受教育年限7～19年，平均(13.32±3.18)年，PANSS評分43～81分，平均(62.00±10.42)分。

正常對照組為來自電話和網絡廣告募集的身心健康者。入組標準:①身心健康;②18～64歲，男女不限;③小學及以上文化程度;④有足夠的視聽水平以完成研究必需的檢查;⑤愿意參加本研究。排除標準:現患嚴重軀體疾病者，懷孕、哺乳期女性，酒或藥物濫用者，既往有精神疾病史，精神病家族史陽性。收集23名，男14名，女9例，年齡19～54歲，平均(33.00±8.11)歲，受教育年限5～22年，平均(14.13±5.02)年。

所有被試經過精神醫學專業醫師應用“國際神經精神科簡式訪談問卷(mini international neuropsychiatric interview，MINI)”［2］中文版進行面談后確認符合入組標準，并由一名高年資精神科醫師復核。三組的年齡、性別構成比和受教育年限的差異無統計學意義(F=1.11，P ＞0.05;χ2=0.23，P ＞0.05;F=0.33，P＞0.05)。所有入組被試在聽取本研究項目的說明后，本人和/或監護人簽訂知情同意書，自愿參與本研究。

1.2 錯誤相關負電位檢測 應用德國Brain Products公司的事件相關電位記錄與分析系統和64導電極帽記錄腦電信號，鼻尖為參考電極，雙眼外側和左眼上下電極記錄眼電。電極阻抗≤10 kΩ，濾波帶通為0.5～200 Hz，腦電采樣率為1000 Hz。應用視覺 Eriksen Flanker刺激模式［1］誘發 ERN。材料為4種字母串，HHHHH、HHAHH、AAAAA、AAHAA，大小為1.5 cm ×6 cm，隨機呈現各200次共800次。要求被試根據刺激材料中間的字母按鍵:“A”按“1”鍵、“H”按“5”鍵。被試者靜坐兩眼注視屏幕中央，眼睛距屏幕1米左右，盡量少動，盡可能又快又準地進行按鍵反應。正式開始前，被試先練習3 min熟悉實驗。腦電數據應用Brain Vision Analysis軟件進行離線分析，先校正眼動偽跡，并排除其他偽跡。被試的行為反應被標記為零點，并據此進行腦電分段，每段腦電的持續時間是從反應前100 ms至反應后500 ms。錯誤反應行為和正確反應行為，被分別標記為兩類反應，對與兩類反應相應的腦電數據段分別進行平均疊加，從而得到事件相關電位ERN和“正確相關負波(correct-related negativity，CRN)”。ERN和CRN定義為反應前50ms至反應后100ms范圍內的最大負相波。ERN和CRN成分最明顯的部位是前額葉中線，FCz是公認的報道部位［2］，因此，本研究報道FCz記錄部位的ERN和CRN，報道它們的波幅(單位:μV)和潛伏期(單位:ms)。

1.3 統計分析 采用SPSS16.0進行統計分析。正態分布的數據以均數±標準差描述，3組間的行為學指標、ERN/CRN波幅和潛伏期的比較采用單因素方差分析(ANOVA)，以Tukey檢驗進行后續的兩兩多重比較。非正態分布的數據應用中位數M(P25，P75)描述，應用非參數檢驗Kruskal-Wallis經驗比較3組間差異，Mann-Whitney U檢驗進行兩兩組間比較。應用Spearman相關分析探討ERN指標與患者精神癥狀之間的關系。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 行為反應 OCD組、SZ組和對照組之間ERN的無反應次數、錯誤反應時間和正確反應時間具有統計學意義(χ2=15.48，P ＜0.01;F=6.92，P ＜0.01;χ2=11.36，P＜0.01)。兩兩比較顯示，與對照組相比，SZ組的無反應次數增加(Z=－3.54，P＜0.01)、錯誤反應時間延長(t=2.60，P＜0.05)和正確反應時間延長(Z=－2.89，P＜0.01)。與 OCD組比較，SZ組的無反應次數明顯增加(Z=－3.24，P＜0.01)、錯誤反應時間延長(t=3.50，P＜0.01)、正確反應時間延長(Z= －2.94，P＜0.01)見表1。

2.2 ERN和CRN比較 ERN波幅在3組間差異具統計學意義(χ2=16.73，P＜0.01)。兩兩比較顯示:與對照組相比，OCD組的ERN波幅增高(Z=－2.60，P＜0.01)，SZ組的ERN波幅則降低(Z=－2.16，P＜0.05);而SZ組的ERN波幅明顯低于OCD組(Z=－3.75，P＜0.01)。見圖1。ERN潛伏期在3組之間的差異具有統計學意義(F=6.50，P＜0.01)。SZ組的ERN潛伏期較OCD組和對照組均明顯延長(t=2.70，P＜0.05;t=3.60，P＜0.01)，但后二組無明顯差異(t=0.8，P＞0.05)。三組間CRN波幅和潛伏期的差異均無統計學意義(χ2=0.19，P＞0.05;χ2=1.11，P＞0.05)。見表2。

2.3 ERN指標與臨床精神癥狀之間的關系 OCD組的ERN波幅、潛伏期分別與Y-BOCS評分的相關均無統計學意義(r=0.02，P＞0.05;r=0.10，P＞0.05)，而CRN波幅、潛伏期分別與Y-BOCS評分的相關也無統計學意義(r=－0.20，P＞0.05;r=0.31，P＞0.05)。分SZ組患者PANSS評分與ERN波幅、ERN潛伏期和CRN波幅、CRN潛伏期均不相關(r=0.03，P＞0.05;r=0.17，P＞0.05;r= －0.15，P＞0.05;r=0.06，P＞0.05)。

3 討論

1989年，Falkenstein 等［4］發現:當個體執行有一定時間緊迫感的任務并出現錯誤的行為反應時，其頭皮額中央區會記錄到一個事件相關電位負相偏轉成分，命名為錯誤負電位(error negativity，Ne)。不久，Gehring等［5］報道了一個與Ne相似的負相事件相關電位成分，并正式命名為ERN。ERN提供了客觀觀察大腦對認知錯誤信息處理加工過程的窗口。

本研究結果表明，與正常對照者相比，強迫癥患者的ERN波幅明顯升高，進一步驗證了其他學者的研究結果。強迫癥是一種焦慮障礙，它的發生可能與患者對錯誤信息過度敏感有關［2，6］。目前，國內外研究一致報道強迫癥患者的ERN波幅異常增高［6－8］，并認為這個異常反映了強迫癥患者前扣帶回功能病理性亢進。同時，這個ERN異常與患者是否正在接受藥物治療以及精神癥狀是否緩解的關系并不大［8－9］。不少學者認為ERN異常升高可能是強迫癥的一種屬性標志［2］。本研究中未發現ERN指標與OCD患者的強迫癥狀評分之間有相關性，也支持這種觀點。

本研究結果還顯示:與正常對照者相比，精神分裂癥患者的ERN波幅降低，ERN潛伏期延長，這與國內外其他學者的報道結果也基本一致。Mathalon等［10］報道，精神分裂癥患者在進行圖片命名任務時的ERN波幅小于正常對照。Alain等［11］使用Stroop任務，在正常對照組中引出了ERN，但在精神分裂癥患者中則未引出。國內唐云翔等［12］報道:與正常對照組相比，精神分裂癥患者與ERN電位相對應的腦島、顳上回、顳中回、頂下小葉等處激活明顯低下［7］。精神分裂癥是一種嚴重的精神障礙，患者存在多種錯誤認知或行為，但自知力卻明顯受損，提示患者可能存在錯誤信息監控功能障礙［1－2］。但本研究中未發現ERN指標與精神分裂癥患者的PANSS總分相關，提示ERN與患者的精神病理癥狀之間無明顯關聯。

表1 三組的行為學指標比較

表2 三組的ERN和CRN波幅和潛伏期比較

臨床上，典型強迫癥和典型精神分裂癥并不難鑒別。但是，在精神分裂癥病程的早期或前驅期，不少患者會出現強迫癥狀，如何將它們與強迫癥進行區別，是一個臨床難題。本研究在方面就行了初步探討，并獲得了有意義結果。結果顯示，與同一組正常對照組相比，強迫癥患者組的ERN異常增高，而精神分裂癥患者組的ERN異常降低，提示ERN可能有助于臨床鑒別強迫癥和精神分裂癥。本研究中，除考慮了年齡和性別構成等一般因素外，兩組患者均從精神科門診患者中募集，患者的總體病情程度均不嚴重。雖然大部分強迫癥患者處于服藥狀態，但是，已經有研究證實帕羅西汀、文拉法辛等抗焦慮藥對ERN并沒有影響［9］。本研究中也曾比較了用藥與不用藥OCD患者的ERN但并未發現有差異。對這些患者的進一步ERN隨訪工作，目前也正在進行中。而有研究顯示抗精神病藥對精神分裂癥患者ERN可造成影響［13］，故本研究中選擇未服藥的首發精神分裂癥患者正是為了避免這一影響。因此，本研究中兩組研究對象的可比性基本適宜。不過，由于本研究樣本量小，研究結果還需今后擴大樣本進一步驗證。

在本研究中，三組研究對象完成Eriksen Flanker任務時的無反應次數、錯誤反應時間和正確反應時間具有統計學意義。但是，仔細分析這種差異，發現其主要來源于精神分裂癥患者的行為反應異常，無論是與正常對照組或是與OCD組相比，此組患者均表現為無反應次數多、反應時間延遲。但強迫癥患者與正常對照組之間的差異并不明顯。這與既往研究報道結果一致［7，10－11］。反應時間延長是精神分裂癥最常見的異常表現，提示鑒別強迫癥與精神分裂癥時不要忽視簡單行為學指標的價值。

關于ERN的腦功能機制，有學者提出強化學習理論［2］。基于動物研究發現，強化學習理論認為ERN的產生是由于基底節多巴胺神經元促發的前扣帶回去抑制效應。當發生事件與預期事件相比是好或壞時，基底節多巴胺神經元會誘導中腦位相性多巴胺活動的增強或減弱［14］。給動物注入多巴胺受體激動劑苯丙胺會導致ERN波幅增高，而注入多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇則會導致ERN波幅降低。因此，錯誤信號可以預測未來的獎懲信息，修飾正在實施的行為，在學習中扮演關鍵角色［14］。今后，需要應用神經影像技術加強精神分裂癥和強迫癥患者前額葉、扣帶回與基底節之間的功能連接研究［15－16］，從而進一步推動 ERN的臨床應用。

［1］ 陳興時，張明島，王繼軍，等.錯誤相關負電位及其在精神科的臨床應用［J］.中華精神科雜志，2008，41(4):247 －249.

［2］ Olvet DM，Hajcak G.The error-related negativity(ERN)and psychopathology:toward an endophenotype［J］.Clin Psychol Rev 2008，28(8):1343－54.

［3］ Sheehan DV，Lecrubier Y，Sheehan KH，etal.The Mini-International Neuropsychiatric Interview(M.I.N.I.):the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10［J］.J Clin Psychiatry，1998，59(Suppl 20):22－33.

［4］ Falkenstein M，Hoormann J，Christ S，et al.ERP components on reaction errors and their functional significance:a tutorial［J］.Biol Psychology，2000，51(2):87 – 107.

［5］ GehringWJ，Goss B，Coles MG，et al.A neural system for error detection and compensation［J］.Psychological Science，1993，4(6)，385－390.

［6］ Hajcak G，McDonald N，Simons RF.Anxiety and error-related brain activity［J］.Biol Psychol，2003，64(1):77 －90.

［7］ Endrass T，Klawohn J，Schuster F，etal.Overactive performance monitoring in obsessive-compulsive disorder:ERP evidence from correct and erroneous reactions［J］.Neuropsychologia，2008，46(7):1877－18/87.

［8］ Hajcak G，Franklin ME，Foa EB，et al.Increased error-related brain activity in pediatric obsessive-compulsive disorder before and after treatment［J］.Am JPsychiatry，2008，165(1):116 －23.

［9］ Stern ER，Liu Y，GehringWJ，etal.Chronicmedication doesnot affect hyperactive error responses in obsessive-compulsive disorder［J］.Psychophysiology，2010，47(5):913 －920.

［10］ Mathalon DH，Fedor M，Faustman WO，et al.Response-monitoring dysfunction in schizophrenia:an event-related brain potential study［J］.JAbnorm Psychol，2002，111(1):22 －41.

［11］ Alain C，McNeely HE，He Y，et al.Neurophysiological evidence of error-monitoring deficits in patients with schizophrenia［J］.Cereb Cortex，2002，12(8):840－846.

［12］唐云翔，王繼軍，張明島，等.精神分裂癥患者錯誤監控過程中激活腦區的差異［J］.第二軍醫大學學報，2009，30(1):49－52.

［13］ Bates AT，Liddle PF，Kiehl KA，et al.State dependent changes in errormonitoring in schizophrenia［J］.JPsychiatr Res，2004，38(3):347－356.

［14］ SchultzW.Getting formal with dopamine and reward［J］.Neuron，2002，36(2):241 – 263.

［15］魏欽令，范玉華，王相蘭，等.精神分裂癥早期的腦白質和灰質信號強度下降［J］.中國神經精神疾病雜志，2010，36(11):641－644.

［16］岳計輝，溫盛霖，程敏鋒，等.首次發病的強迫癥患者的認知功能［J］.中國神經精神疾病雜志，2010，36(9):533 －536.

A comparative study of error-related negativity(ERN)between obsessive-com pulsive disorder and of schizo- phrenia.

YANGWeimin，XIAO Zeping，ZHANGMin，LIHui，TANGYingying，WANG Jijun.ShanghaiMental Health Center，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，600 Wanping Nan Road，Shanghai200030，China.Tel:021 －64387250 －3239.

ObjectiveTo study error-related negativity(ERN)abnormalities in patients with obsessive-compulsive disorder(OCD)or with schizophrenia(SZ).M ethods Twenty-one OCD patients，19 firstepisode schizophrenia patients and 23 healthy controlswere recruited in the presentstudy.Both ERN and correct-related negativity(CRN)were analyzed.Results ERN amplitude was significantly increased in OCD patients(Z= －2.60，P＜0.01)while significantly decreased in schizophrenia patients(Z= －2.16，P＜0.05)，as compared to health controls.ERN peak latencywas longer in schizophrenia than in the control groups(t=3.60，P ＜0.01).Compare d with OCD patients，schizophrenia patients showed a significantly decreased ERN amplitude(Z= －3.75，P＜0.01)and a prolonged ERN latency(t=2.70，P＜0.05).Therewere not differences in either CRN amplitude or CRN latency among those three groups(P＞0.05).The correlation between ERN/CRN and clinical symptoms was not significant either among OCD groups or among schizophrenia groups(P ＞0.05).Conclusions OCD and schizophrenia patients have different ERN abnormalities，suggesting the potential value of ERN in clinical differential diagnosis of OCD and schizophrenia.

Obsessive-compulsive disorder(OCD)Schizophrenia Error-related negativity(ERN)

R749.4，R749.053

A

☆國家自然科學基金(編號:30770773);國家高新技術發展計劃863項目(編號:2007AA02Z420，2008AA02Z412)

* 上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心(上海 200030)

E-mail:jijunwang27@gmail.com)

2011－03－24)

(責任編輯:曹莉萍)

·論 著·