應激反應與相關神經精神疾病的性別差異

阮玲娟 包愛民

應激反應與相關神經精神疾病的性別差異

阮玲娟 包愛民*

應激反應 性別差異 性激素

機體在面對各種內、外壞境變化時能夠做出相應的調整，維持機體的內穩態，這種反應被稱為應激反應［1］。下丘腦－垂體－ 腎上腺皮質 (Hypothalamic－pituitary－adrenal，HPA)軸以及海馬、杏仁核、前額葉皮層等邊緣系統結構都參與了應激反應的調節［2］。HPA軸是應激反應的關鍵調節系統。當應激源到達下丘腦的室旁核(Paraventricular nucleus，PVN)時，促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)神經元合成并釋放CRH到達腺垂體，刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素(Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)，ACTH隨血液循環而作用于腎上腺，促使腎上腺皮質生產糖皮質激素。糖皮質激素能通過負反饋作用，調節下丘腦、海馬和其他邊緣系統結構，影響覺醒、認知、情感等功能。當HPA軸過度激活或激活時間過長時則會導致應激功能紊亂，造成機體損傷、疾病甚至死亡。應激功能紊亂已被證明是一些神經精神性疾病例如抑郁癥，阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)、焦慮癥等的重要發病因素。值得注意的是，應激反應存在著明顯的性別差異，并可能是相關神經精神性疾病性別差異的基礎［3］。本文將對這方面的研究進展進行綜述。

1 應激反應中的性別差異

1.1 HPA軸活性的性別差異 在某些急性應激，如二氧化碳或冷加壓應激反應實驗中，女性唾液皮質醇水平升高的幅度大于男性［4－5］，提示在應激反應中女性HPA軸的敏感性高于男性。但是Young等［6］的研究則發現，給予特里爾社會應激測試(Trier Social Stress Test，TSST)應激實驗后，男性和女性血漿中ACTH水平在均有升高，而男性升高得更為顯著。為了排除女性月經周期性激素水平的波動對應激反應中皮質醇分泌的可能影響，Childs等［7］在月經周期的不同階段更為細致地研究了TSST應激反應中的性別差異，發現男性血漿和唾液皮質醇水平升高的程度大于女性月經周期不同階段的水平。這些結果提示，應激對于HPA軸活性的影響存在性別差異并和應激種類相關。總體而言，生理性應激(如二氧化碳刺激等)通常導致女性HPA軸的敏感性顯著升高，而心理性應激(如TSST實驗等)對于男性HPA軸活性的影響更為明顯［8］。

1.2 行為學反應的性別差異 在長期進化的影響下，不同性別的個體采用不同的策略應對應激情境:男性更易進行直接身體性攻擊，謀殺、性侵犯等犯罪率遠高于女性;而女性傾向于間接攻擊方式，如散播被攻擊對象的謠言、辱罵對象等來應對不利的應激或對手［3］。此外，應激反應中的性別差異還廣泛體現于認知、情感調節等行為學表現中。

男性在急性冷加壓應激后記憶能力增強，而女性在相同應激條件下的記憶功能卻沒有受到顯著影響［9］。動物研究中同樣發現，雄性大鼠接受急性尾部電擊后在延遲性和追蹤性眨眼條件反射學習任務的習得率增加，雌性大鼠與非應激對照組相比，任務習得率反而降低［10］。值得注意的是，眨眼條件反射任務是個體回避傷害性刺激的被動學習過程，當采用無潛在傷害性的任務，如在探究新異環境的Y型迷宮測試中，束縛應激使得雌性大鼠空間記憶能力增強而雄鼠則明顯減弱［11］。

慢性應激對于認知功能的影響在人體生理研究中難以開展，因此常用大鼠作為研究對象。這些研究得到了較為一致的結果，例如雄鼠在慢性束縛應激后記憶功能總體表現降低，雌鼠卻未受顯著影響，甚至記憶力提高［8］。

盡管未接受應激刺激的成年雄鼠的焦慮程度高于雌鼠［12］，但是在慢性束縛應激后雄鼠的焦慮反應顯著緩解，而雌鼠的焦慮樣反應增加［12］。值得注意的是，這種應激反應中的性別差異具有年齡依賴性。正常老年雌鼠在曠場試驗中的焦慮樣反應隨著年齡的增長而增加，慢性束縛應激可以部分緩解焦慮樣行為;而雄鼠伴隨年齡增長其焦慮樣反應與同年齡雌鼠相比逐漸降低，慢性束縛應激促進老年雄鼠的焦慮樣反應［13］。由于雌激素具有改善焦慮癥狀的作用，生理狀態下大鼠的上述年齡相關的行為學性別特異可能與雌激素水平變化相關，然而應激反應對于不同年齡大鼠焦慮反應的影響機制尚待進一步研究。

在情感應激方面，與男性相比，女性對于生活應激事件的主觀體驗更為不適，情緒反應更加明顯。Kelly等［14］給予健康受試者TSST應激后進行視覺類比量表(Visual Analogue Rating Scales)和心境狀態問卷(Profile of Mood States)測試，結果顯示女性表現得更為膽怯、易怒以及思維混亂。在相同應激條件下女性表現出更明顯的負性主觀體驗，并可能是女性的情感性疾病易感性增高的重要基礎。

1.3 腦組織形態學和神經遞質反應的性別差異 海馬、皮層、杏仁核等邊緣系統是中樞神經系統內對認知、空間定位、物體再認起重要作用的區域，而突觸可塑性是學習記憶的神經生物學基礎。應激可以導致神經元突觸可塑性的改變，表現在神經元樹突棘密度、長度和形態等變化，這些變化和應激反應時間、行為學表現密切相關。雄鼠在急性應激反應中海馬CA1區神經元的樹突棘密度增加［15］，可能是其學習能力增強的機制之一;而雄性大鼠在慢性持續性應激時海馬CA3區椎體細胞頂端樹突出現萎縮［16］、皮層頂端樹突數目和長度減少［17］則和其認知能力的減退密切相關。另一方面，雌鼠的海馬CA1區神經元初級樹突棘密度在急性應激后減小［15］，而在慢性應激中，海馬CA3區椎體細胞頂端樹突無顯著形態改變［16］，皮層頂端樹突數目和長度甚至略有增加［17］。以上證據顯示應激可以誘導海馬和皮層特定區域神經元突觸可塑性的性別特異性改變，進而使不同性別個體產生認知相關的不同改變。

在腦內，對于認知和情感調節起重要作用的單胺類神經遞質，其絕對水平和活性在應激反應中不僅呈現性別差異性而且呈現腦區特異性改變。研究報道，雄鼠的內側前額葉皮層和杏仁核在慢性應激后出現多巴胺能神經元活性顯著降低，而雌鼠缺乏這些改變［18］。但是在富含糖皮質激素受體的海馬CA3區，雌鼠去甲腎上腺素能和5－羥色胺能神經元活性增加，而雄鼠則出現抑制性神經遞質GABA含量增加［18］。人體研究數據也支持這一觀點。Buchanan等［19］的研究發現，在具有內側前額葉皮層不同程度損傷的個體接受TSST應激后，僅僅在男性中表現出皮層損傷體積和血漿皮質醇水平的負相關。不同性別個體以不同的主要功能腦區參與應激反應，其所采用的策略和應激反應的結果必將呈現性別差異，這可能是長期進化過程所造成的結果［3］。應該在研究中注意加以甄別。

綜上所述，在應激反應過程中，HPA軸活性、腦組織形態學和相關神經遞質水平、行為學等方面都發生著性別特異性的改變，這種性別差異與應激反應的種類和強度有關。

2 應激反應相關性神經精神疾病中的性別差異

2.1 抑郁癥的性別差異 育齡期女性重型抑郁癥的發生率是男性的2倍，與女性外周性激素水平的波動密切相關。應激經歷對于抑郁癥的發病起重要作用，HPA軸的過度激活被認為可能是抑郁癥癥候群的神經生物學“最后共同通路”(the Final Common Pathway)［2－3］。

個體早期的負性生活事件(例如兒童期虐待或忽視)可以造成HPA軸活性持續性升高，對于應激源的敏感性增加，并導致成年后對抑郁癥的易感性增加［20］。Bradley等［21］報道，結合1型CRH受體(CRHR1)基因多態性和早期生活壓力結合有助于預測成年期抑郁癥發病。在經歷過兒童期創傷的個體中，男性若攜帶CRHR1基因rs110402多態性位點為A－A單倍型則抑郁癥發病率降低，而女性攜帶同樣的基因型并不出現類似保護樣作用［20］。此外，攜帶該A等位基因(A－A或A－G單倍型)并有過兒童期虐待經歷的男性在地塞米松/CRH試驗中表現皮質醇受抑［20］，而女性缺乏這種反應。這些結果提示，rs110402基因多態性可能通過CRH依賴性神經內分泌反應而降低經歷過兒童期創傷的男性個體的抑郁癥發病傾向。此外，CRH受體基因多態性和CRH表達的性別差異改變了個體對早期應激的敏感性，這可能是女性抑郁癥高發的一個重要原因:Desbonnet等［22］通過母愛剝奪大鼠抑郁癥模型來模擬個體早期不利生活事件，并在成年期給予急性應激以觀察下丘腦PVN內CRH水平。結果發現，雌性大鼠CRH免疫陽性細胞表達增加，雄性大鼠則無明顯變化。

家庭、社交等問題誘導的慢性壞境應激因素也是抑郁癥發病危險因子。在這些應激情境下，男女性均能產生抑郁樣反應。但是，對于不同應激源男女的應激敏感性不同［23］。例如，離婚或工作相關問題更容易在男性引發抑郁情緒，而女性則對鄰近的社交網絡(Proximal Social Network)應激事件，例如與人發生矛盾、嚴重疾病、親人或朋友死亡等更為敏感［23］。這種應激事件相關敏感性的性別差異對于抑郁癥性別特異性的預防和個體化治療具有重要提示作用。

2.2 阿爾茨海默病的性別差異

AD是一種常見的以老年期進行性癡呆為主要特征的神經退行性疾病。女性更年期后雌激素水平急劇下降可能是女性AD發病率高于男性的重要原因，雌激素替代治療也曾被廣泛應用于預防和治療女性AD。但是，近年來，也有一些研究對于將雌激素作為AD發病的性別差異基礎提出異議［2］。

研究認為，AD與長期的生活應激事件密切相關，早年不利應激不適的個體更容易在老年期罹患AD，病程進展也更為迅速。神經元外β－淀粉樣蛋白(β－amyloid Protein，Aβ)聚集形成老年斑以及tau蛋白的異常磷酸化是AD最典型的病理特征。AD動物模型研究發現，在AD病理改變出現前給予慢性束縛應激可以導致雌性5xFAD轉基因小鼠海馬內毒性Aβ42含量增加，老年斑覆蓋區域增大并引發AD相關癥狀，這種刺激對雄性模型小鼠則無顯著影響［24］。因此，研究者推測女性海馬對于應激反應的敏感性可能是女性AD高發的重要危險因素。此外，應激還可誘導tau蛋白過度磷酸化［25］，膽堿能神經元生產地－Meynert基底核，高度磷酸化tau蛋白的含量在AD女性明顯高于AD男性［26］。因此，在AD發病過程中，不同腦區對于應激易感性的性別差異是AD腦區病理改變性別特異性的重要基礎。

3 小結

生物體在應激反應中存在著性別差異，在相關研究中應注意區別動物種類、年齡、應激反應類型、持續時間、行為學檢測參數等對于結果的影響，在闡釋研究結果時也需限定范圍。盡管具體應激反應中的性別差異及其機制還有待進一步闡明，但這些性別差異的存在是應激相關神經精神疾病中性別差異的生物學基礎。深入了解大腦在應激反應中的性別差異及其調節機制，有助于我們在相關神經精神疾病的研究中尋找性別特異性防治策略和藥物靶點。

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* 浙江大學醫學院神經生物學系(杭州310058)

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R363 (

2010－11－09)

A (責任編輯:曹莉萍)

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