不同抗癲癇藥物對新診斷癲癇患者一年保留率的回顧性研究

楊豐 崔小麗 劉養鳳 王瑩 高飛 景蕓蕓 康小剛 江文

不同抗癲癇藥物對新診斷癲癇患者一年保留率的回顧性研究

楊豐*崔小麗*劉養鳳*王瑩*高飛*景蕓蕓*康小剛*江文*

目的 比較幾種一線抗癲癇藥物單一治療對新診斷癲癇患者的保留率。方法 我們利用門診隨訪的方式，對284名新診斷癲癇患者首次使用單一抗癲癇藥物治療進行回顧性研究，采用多樣本率的卡方分割法，對單一抗癲癇藥的一年保留率進行分析。結果 最常見的一線抗癲癇藥為丙戊酸鈉(70例，24.6%)，拉莫三嗪(59例，20.7%)，卡馬西平(56例，19.7%)，奧卡西平(48例，16.9%)，托吡酯(35例，12.3%)。一年保留率依次為拉莫三嗪(93.2%)，奧卡西平(72.9%)，托吡酯(65.7%)，卡馬西平(62.5%)，丙戊酸鈉(65.7%)。拉莫三嗪的一年保留率，與奧卡西平相比較，無統計學差異(P=0.08)，與卡馬西平(P=0.00089)、丙戊酸鈉(P=0.00027)和托吡酯(P=0.018)相比，具有統計學差異。其他藥物之間無明顯統計學差異(P=0.315)。結論 拉莫三嗪治療新診斷癲癇患者的一年保留率最高。深入研究新診斷癲癇患者的首次抗癲癇藥物保留率，將對我國癲癇患者的臨床治療提供更詳細、準確的指導。

新診斷癲癇 保留率 抗癲癇藥物

癲癇是最常見的神經系統疾病之一，其患病率幾近1%［1］，癲癇病最突出的臨床特點為:反復發作性，每次發作的不可預知性，以及藥物治療的長期性。由于抗癲癇藥物需要長期服用，故保留率(retention rate)綜合反映了患者對某種治療的認可程度。目前我國關于新診斷癲癇患者首次抗癲癇用藥保留率的臨床研究較少，本研究旨在對新診斷癲癇患者的首次用藥進行詳細的回顧性研究，觀察首次抗癲癇藥物的一年保留率，對新診斷癲癇患者的首次抗癲癇藥物治療提供臨床指導。

1 對象與方法

1.1 檢測對象 選擇本院2007年6月至2008年12月神經內科門診就診及隨訪的新診斷癲癇患者284名，發作類型依據國際抗癲癇聯盟1989年癲癇和癲癇綜合征的定義［2］診斷為全面強直陣攣性發作、部分性發作或部分繼發全面性發作者，發作頻率＞2次/年。納入標準:①首次確診的癲癇患者，未服用抗癲癇藥物治療或正進行首次單藥治療;②發作頻率1年大于2次;③患者同意長期隨訪。排除標準:①非癲癇性發作，如假性發作;②頭顱CT或MRI提示有進行性腦部器質性疾病如炎癥、腫瘤、變性疾病者;③有嚴重心、肺、肝、腎、血液系統疾病者。

1.2 研究方法 患者確診后，依據患者的發作類型，以及2006年國際抗癲癇聯盟的治療建議［3］，首次抗癲癇藥物選擇如下:①成人部分性發作:卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥;②兒童部分性發作:奧卡西平、卡馬西平、苯妥英鈉、托吡酯、丙戊酸鈉;③老年部分性發作:拉莫三嗪、加巴噴丁;④成人全面性強直陣攣發作:奧卡西平、卡馬西平、苯妥英鈉、托吡酯、苯巴比妥、拉莫三嗪、丙戊酸鈉;⑤兒童全面性強直陣攣發作:卡馬西平、苯妥英鈉、托吡酯、苯巴比妥、丙戊酸鈉;⑥兒童失神發作:拉莫三嗪、丙戊酸鈉;⑦伴有中央顳區棘波的兒童良性癲癇:卡馬西平、苯妥英鈉。

正在進行首次單藥治療的患者繼續服藥治療。治療隨訪期間，根據患者的發作控制程度、發作類型、藥物副作用等因素調整抗癲癇藥物的用量及類型。所有患者在我院神經內科進行1年以上隨訪，患者的一般資料、用藥類型、劑量、療效、治療方案及病情變化等相關數據均錄入癲癇患者隨訪數據庫。以癲癇癥狀完全無發作持續6個月以上為病情控制。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件，多樣本率的比較采用χ2分割法，檢測水準α=0.05。

2 結果

西京醫院神經內科在2007年6月至2008年12月共收治并隨訪癲癇患者1180例，按照本研究入選標準，納入新診斷癲癇患者284例，所有患者隨訪期均達到1年以上。其中，男 174例(61.2%)，女110例(38.8%)，年齡0.5～65歲(17.2±11.8)。部分發作(包括部分繼發全面性發作)151例(66.2%)，全面發作96例 (33.8%)。

本研究中最常見的一線抗癲癇藥為丙戊酸鈉(70例，24.6%)，拉莫三嗪(59例，20.7%)，卡馬西平(56例，19.7%)，奧卡西平(48 例，16.9%)，托吡酯(35例，12.3%)，其他一線抗癲癇藥物包括，苯巴比妥12例(4.20%)，苯妥英鈉4例(1.4%)(表1)。所有患者首次抗癲癇藥物治療后，140例(49.3%)完全控制發作，80例(28.2%)治療失敗，44例(15.5%)在服用原有藥物基礎上，仍需增加藥物劑量或添加藥物治療(此類患者不認為首次抗癲癇藥物治療失敗)(表2)。

由表1可見:首次抗癲癇藥物一年保留率依次拉莫三嗪(93.2%)，奧卡西平(72.9%)，托吡酯(65.7%)，卡馬西平(62.5%)，丙戊酸鈉(65.7%)。患者病情控制率為拉莫三嗪(77.9%)，奧卡西平(56.3%)，卡馬西平(51.7%)，托吡酯(51.4%)，丙戊酸鈉(50.0%)。拉莫三嗪的一年保留率最高，與奧卡西平相比較，無統計學差異(P=0.08)，與卡馬西平(P=0.00089)、丙戊酸鈉(P=0.00027)和托吡酯(P=0.018)相比，統計學差異顯著。其他藥物之間無明顯統計學差異(P=0.315)。由于苯巴比妥、苯妥英鈉等抗癲癇藥臨床應用較少，故未列入統計分析。

表1 用藥一年后不同抗癲癇藥物的保留率

表2 首次抗癲癇藥物治療失敗原因比較

3 討論

癲癇是一種慢性神經系統疾病，衡量臨床治療效果需要考慮藥物療效、耐受性等多方面的因素［4］。保留率是反映某種特定藥物長期臨床效果的最好指標，是藥物效果及安全性的綜合體現［5］，反映患者是否繼續用該藥物治療的意愿，而且還是患者對某種藥物療效、副作用、價格和取得藥物的難易程度以及對生活質量影響的總體認可程度的指標［6－7］。目前國內的相關研究多集中于探討單個藥物保留率的變化，如拉莫三嗪，托吡酯等，而對不同藥物保留率的對照研究較少。本研究是目前國內新診斷癲癇患者首次抗癲癇藥物治療1年保留率的首次研究，分析比較目前常用一線抗癲癇藥物的1年保留率差異，可為臨床新診斷癲癇患者首次治療提供指導。

目前國內外不同抗癲癇藥物的保留率分別為:拉莫三嗪(74.1%)，奧卡西平(58.8%)，托吡酯(44.2%)［8］，丙戊酸鈉 50%［9］，而在本研究中，常用一線抗癲癇藥物的1年保留率均高于其他國內外研究結果，其主要原因可能在于:本研究的對象為新診斷的癲癇患者，首次治療前未接受任何抗癲癇藥物治療，患者的藥代謝動力學及藥效動力學特征決定其對藥物的耐受性可能低于一般患者，其依從性也優于一般患者［10］。另外，其他研究中可能包括難治性癲癇患者，也會降低藥物的保留率。

影響藥物保留率的原因主要包括治療后的完全控制率、副作用、研究對象脫落等。療效差，副作用大，隨訪丟失，依從性差，臨床控制差，價格因素均可導致藥物退出。本研究中，首次抗癲癇藥物治療失敗的患者中，癲癇發作無法控制占治療失敗組的57.5%，藥物副作用占23.8%，其他原因占18.7%(表2)，其中藥物的副作用主要包括皮疹、頭暈、頭痛、嗜睡、認知力下降以及體重增加等，其他原因主要是患者依從性差，病情改善后自行停藥，只有1例為經濟原因停藥。本研究中癲癇發作無法控制占治療失敗的比例最大，是藥物退出、影響保留率的主要原因。

王學峰等［11］對我國成年癲癇患者單藥治療一年后失敗的原因分析認為，癲癇發作控制不滿意是主要原因，這與我們的結果是相一致的。Ebru Arhant等［12］使用奧卡西平、丙戊酸鈉和卡馬西平對兒童癲癇患者進行首次抗癲癇藥物治療，在治療失敗原因中副作用占38.3%，無法控制占35.6%，兩者之間無統計學差異，但值得注意的是，他們的研究隨訪期達到了4.2年。隨著治療時間的延長，藥物的副作用、失訪等原因導致保留率下降的比率會增加。在本研究中，我們主要觀察了多種一線抗癲癇藥物保留率的差異，隨訪期為一年，研究對象為新診斷癲癇患者，多數是兒童、青少年，其依從性較好，本實驗結果表明:首次抗癲癇藥物保留率的主要因素為癲癇發作控制率，故對其的首次抗癲癇藥物治療應選擇發作控制率高的藥物。

拉莫三嗪是近幾年臨床應用較為廣泛的新型抗癲癇藥物。由于其較少的藥物副作用，尤其無嚴重的中樞神經系統副作用，國外曾報道其保留率達60%～70%。在本研究中，拉莫三嗪的1年保留率最高。Steve Chung［13］在對左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平等新一代抗癲癇藥物保留率的研究中，也發現拉莫三嗪的1年保留率最高。M.Nieto等［14］和 Linda J.Stephen［15］分別觀察拉莫三嗪與卡馬西平、丙戊酸鈉的對新診斷癲癇患者的影響，均認為三藥的療效相同，保留率差異主要緣于長期服用藥物而產生的副作用，而本研究中拉莫三嗪、卡馬西平和丙戊酸鈉的控制率分別為77.9%，51.7%，50.0%，三藥保留率的不同主要在于首次治療的控制率存在統計學差異。但是，本研究所收集樣本量尚不能對不同癲癇發作類型及藥物劑量進行比較分析，這也是本研究的局限之處。相信更大樣本、更長時間的藥物保留率的研究將對我國癲癇患者的臨床治療提供更詳細、準確的指導。

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One year retention rate of first-line antiepileptic drugs as an initialmonotherapy in patients with new ly diag-nosed epilepsy.

YANG Feng，CUIXiaoli，LIU Yangfeng，WANGYing，GAO Fei，JINGYunyun，KANGXiaogang，JIANG Wen.Department of Neurology，Xijing Hospital，169 Changle West Road，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，China.Tel:029 －84774114.

Ob jective To assess the retention rate of first-line antiepileptic drugs as an initialmonotherapy in Chinese patientswith newly diagnosed epilepsy.M ethods Hospital recordswere reviewed for284 patientswhowere newly diagnosed with epilepsy，or started on the first antiepileptic drug，and then monitored formore than 1 year.Results Of the 284 patients analyzed，themean age was 17.2 ±11.8 years at diagnosis.Most of the patients suffered from focal seizures including secondary generalized seizure(n:151，66.2%).96 patients(33.8%)were classified as having generalized seizure.Valproic acid(VPA;n:70，24.6%)，lamotrigine(LTG;n:59，20.7%)，carbamazepine(CBZ;n:56，19.7%)and oxcarbazepine(OXC;n:48，16.9%)were themost frequently first antiepileptic drugs.Overall，at1 year，retention rate was highestwith LTG(93.2%)，followed by OXC(72.9%)，VPA(65.7%)，TPM(65.7%)，CBZ(62.5%).The highest retention rate with LTG，which was significantly different from VPA(P=0.00027)，CBZ(P=0.00089)，TPM(P=0.018).There was no statistically significant different retention rate between LTG and OXC(P=0.08).And，no difference in retention rates was found among the other AEDs(P=0.315)in our patientswith newly diagnosed epilepsy.Conclusions In this study，LTG had highest retention rate.Comparing retention rates of first AEDs can provide useful insight into the first antiepileptic drug therapy in patients with newly diagnosed epilepsy.

Antiepileptic drugs Newly diagnosed epilepsy Retention rate

R742.1

A

☆教育部新世紀優秀人才支持計劃(編號:NCET－07－0146)

* 第四軍醫大學西京醫院神經內科

E-mail:jiangwen@fmmu.edu.cn)

2011－01－05)

(責任編輯:李 立)

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