早期無創正壓通氣治療肌萎縮側索硬化患者療效的臨床評估

姚曉黎 李偉 李志平 吳琪 葉城輝 盧錫林 梁銀杏 鄭振揚

早期無創正壓通氣治療肌萎縮側索硬化患者療效的臨床評估

姚曉黎*李偉*李志平＊＊吳琪*葉城輝*盧錫林*梁銀杏*鄭振揚*

目的 探討用力肺活量(forced vital capacity，FVC)＜75%的肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)患者早期接受無創正壓通氣(noninvasive positive pressure ventilation，NPPV)治療1年后的療效評估。方法 測定60例肌萎縮側索硬化癥(amyothophic lateral sclerosis，ALS)患者肺通氣功能，以用力肺活量(FVC%)是否低于75%和是否接受NPPV治療為標準分3組，其中FVC% ＜75%且配合NPPV治療14例，作為第1組;FVC% ＜75%且不能配合NPPV治療18例，作為第2組;FVC% ＞75%為第3組，即陽性對照組，共28例。結果 第1組(FVC%＜75%且配合NPPV治療)ALS患者1年內生存率與第2組(FVC% ＜75%且不能配合NPPV治療)ALS患者比較有統計學差異(P＜0.05)，與第3組(陽性對照組)無統計學差異(P＞0.05)。第1組患者FVC%下降的幅度以及ALSFRS-R評分降低的幅度較第2組患者緩慢，差異具有統計學意義(P＜0.05)。結論 在ALS患者FVC＜75%時引入NPPV治療，可延緩疾病的進展，延長患者的生存時間。

肌萎縮側索硬化 無創正壓通氣 肺通氣功能 用力肺活量 肌萎縮側索硬化癥功能評分量表

肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是最常見的運動神經元疾病，是由于脊髓前角細胞及腦干運動神經元以及大腦皮質大錐體細胞變性、壞死而導致的進行性肌萎縮和肌無力。一般40歲以后發病，男性多于女性。到疾病的中晚期，由于呼吸肌無力以及延髓麻痹而導致一系列肺功能異常改變，最終因呼吸衰竭而死亡，平均生存時間約為3～5年。影響患者生存時間的因素有發病年齡、確診時年齡、病程、發病時的癥狀及用力肺活量［1－2］。在近二十年，無創正壓通氣(noninvasive positive pressure ventilation，NPPV)逐漸發展起來并被廣泛推廣到臨床，是治療呼吸衰竭及肺通氣功能不足的有效治療方法之一，NPPV不僅可減輕患者呼吸困難的癥狀和改善持續性肺通氣不足，甚至可能會延長患者的生存時間［3－6］。最近國外學者認為，當ALS患者用力肺活量(FVC)＜75%時，應接受 NPPV治療［2］。本文對 2009年 9月至2010年9月期間在我院被診斷為ALS而又符合入組標準的60例患者進行隨訪研究，評估無創正壓通氣治療在提高患者1年生存率及延緩病情進展方面的療效研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 患者來源于2009年9月至2010年9月就診于中山大學附屬第一醫院神經科的ALS患者。入組標準:①符合E1 Es-corial診斷標準(1994)，均診斷為肯定ALS(definite ALS)或者擬診ALS(probable ALS)［7－8］;②確診時的年齡在 30～ 65 歲間;③確診時的肌萎縮側索硬化功能評分(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised，ALSFRS-R)不小于15分;④患者知情同意。排除標準:①診斷為可能的ALS患者;②頸椎病脊髓型或者脊髓壓迫癥等其他神經系統疾病③有與ALS無關的原發性肺疾病;④患者不合作或者不能聯系而失訪。

1.2 研究方法

1.2.1 分組標準 將FVC＜75%且配合無創正壓通氣治療的ALS患者作為第1組;將FVC＜75%且不配合無創正壓通氣治療的ALS患者作為第2組;將FVC＞75%的ALS患者作為第3組，即陽性對照組。對于各組患者進行為期一年的隨訪，每2個月隨訪一次并檢測肺通氣功能和進行ALSFRS-R評分。

1.2.2 肺通氣功能的測定 所有患者肺通氣功能的測定均在我院肺功能檢查室進行，且由同一個技師指導并報告結果。肺通氣功能指標選擇FVC%、FEV1%、FEV1/FVC%、PEF，將上述肺活量指標分別測出預測值及實測值后，將實際值除以預測值，求出兩者比值(實際值/預測值×100%)，本文根據國內外報道的文獻將FVC%做為評估肺通氣功能的標準。

1.2.3 ALSFRS-R評分 評估量表 ALSFRS-R由12項組成［9］:①語言;②唾液分泌;③吞咽;④書寫;⑤切割食物、使用餐具;⑥穿衣及衛生自理;⑦在床上翻身及整理被褥;⑧行走;⑨爬樓梯;⑩呼吸困難;端坐呼吸;呼吸不足。每個項目評分從0到4分。評分總和從0分(嚴重受損)到48分(正常)。評分由培訓后熟練的專門人員執行。

1.2.4 無創正壓通氣治療 對于FVC＜75%且配合無創正壓通氣治療的患者，要求每位患者每晚在家至少接受連續4 h的無創正壓通氣治療。

1.2.5 統計學方法 采用SPSS 17.0進行統計處理，數據以±s表示，對檢測結果采用t檢驗以及卡方檢驗，生存率的比較采用Mantel-Haenszel log-rank檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況 所有納入標準的60例患者參與完成整個科研過程，詳細資料如表1所述，其中FVC% ＜75%的ALS兩組患者(第1組與第2組)在平均發病年齡、平均確診時年齡、病程、FVC%、FEV1%、、ALSFRSR評分上，差別無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 死亡病例 在整個隨訪過程中，FVC% ＞75%ALS患者組即第3組，3例死亡，FVC% ＜75%的ALS兩組患者中，第1組3例死亡，第2組10例死亡。第1組的死亡病例中，死于心臟衰竭1例，死于肺部感染病呼吸功能不全1例，不明原因死亡1例;第2組死亡病例中，死于心臟衰竭有2例，死于肺部感染病呼吸功能不全的5例，死于肺動脈栓塞的1例，不明原因死亡2例;第3組的死亡病例中，死于心臟衰竭1例，死于肺部感染并呼吸功能不全2例，如表2所示。

2.3 ALSFRS-R評分下降速率 隨著時間的延長，兩組患者ALSFRS-R評分均出現不同程度的降低，第1組患者ALSFRS-R評分平均每2個月降低(1.80±0.49);第2組患者ALSFRS-R評分每2個月平均減低(2.43±0.32)，但第2組患者ALSFRS-R評分降低幅度更大，兩組患者ALSFRS-R評分降低程度比較，差異具有統計學意義(P＜0.05)，如圖1所示。

表1 ALS患者基本資料

2.4 FVC%下降速率 隨著時間的延長，兩組患者FVC%均出現不同程度的減低，第1組患者FVC%平均每2個月減低(3.52±1.34);第2組患者FVC%平均每2個月減低(5.20±1.25)，但第2組患者FVC%減低幅度更大，兩組患者FVC%減低程度比較，差異具有統計學意義(P＜0.05)，如圖2所示。

2.5 隨訪1年后 FVC＜75%且配合無創正壓通氣治療的患者，一年生存率明顯提高。隨訪1年后，第1組患者中位生存期(11.1±0.57)個月，第2組患者中位生存期(8.1±0.93)個月，第3組患者中位生存期(11.7±0.2)個月;第1組與第3組患者一年后生存率的比較，χ2=0.935，P=0.334，差異無統計學意義(P ＞0.05);第1組與第2組患者1年后生存率的比較，χ2=4.218，P=0.040，差異具有統計學意義(P＜0.05);第2組與第3組患者1年后生存率的比較，χ2=12.843，P＜0.001，差異具有統計學意義(P＜0.05)。如圖3所示3組患者一年生存曲線。

表2 各組患者死亡原因及例數

圖1 隨訪期間第1組與第2組患者ALSFRS-R評分的比較

圖2 隨訪期間第1組與第2組患者肺通氣功能的比較

3 討論

ALS是最常見的一種運動神經元病，是由于脊髓前角細胞及腦干后組運動神經元以及大腦皮質大錐體細胞變性、壞死而導致的進行性肌萎縮和肌無力。年患病率約2～3/10萬，病因與發病機制迄今未完全闡明，病情呈進行性進展，目前對于該疾病尚無有效的治療方法。隨著病情的發展，呼吸肌無力癥狀進行性加重而出現一系列肺通氣功能異常的表現，晚期絕大多數患者因呼吸衰竭和(或)嚴重肺部感染而死亡［4，9］。據國內外文獻報道，在ALS患者病程中，早期出現的進行性肺通氣不足是加重其病情進展的一個關鍵因素，而FVC作為肺通氣功能最敏感的指標，是反映ALS患者病情輕重的最重要的因子［2，10］。無創正壓輔助通氣呼吸機的使用，是近些年發展起來并逐漸推廣的治療呼吸衰竭及通氣不足的有治療方法之一。本研究發現對于合并早期肺通氣功能不足的ALS(FVC%＜75%)患者采用無創正壓通氣治療，可明顯提高患者的1年生存率。除此之外，我們還發現，早期合并通氣功能不足且能夠配合做無創正壓通氣治療的ALS患者，FVC%以及ALSFRS-R評分下降的更為緩慢。

圖3 隨訪1年后3組患者生存率的比較

早期進行性低通氣量是影響ALS患者自然病程的重要因素，而選擇性對ALS患者應用無創正壓通氣(NPPV)的時機是神經科醫生和呼吸科醫生共同的難題。NPPV 被證實可改善 ALS 患者的生存率［3，5，10］，而過去一般認為對ALS患者慢性呼吸衰竭及死亡風險最有用的預測指標為FVC基線水平低于50%［11－13］。我們的研究則發現FVC基線水平低于75%時接受NPPV治療的患者較不愿接受NPPV治療的患者第一年的生存率有顯著提高(P＜0.05);而可耐受并配合NPPV的患者FVC平均下降速率也較不能耐受和(或)不配合的患者有顯著緩慢(P＜0.001)。此外本研究結果排除了起病年齡、確診時年齡、病程、首發類型、肺功能、ALSFRS-R評分在FVC＜75%的兩組患者中的差異。最近Bourke等［14］進行的隨機對照研究發現與目前ALS患者的標準治療方案相比，在ALS患者出現端坐呼吸時即給予無創通氣，同時將最大吸氣壓力減至預期值的60%以下可以改善患者生存率。Lechtzin等人［15］通過研究提出當ALS患者FVC低于65%時予機械通氣可顯著延長生存時間。

本研究結果支持應予中度呼吸功能障礙的ALS患者(FVC低于75%)予每天至少4 h NPPV治療以減緩慢性呼吸衰竭迅速進展的觀點。此外，正如之前曾報導過的結果，與FVC低于50%時予每天4 h雙向間歇正壓通氣的ALS患者相比，FVC低于75%時即予NPPV治療顯著降低了ALS患者的死亡率和FVC下降速率。

雖然目前進行的小樣本量的研究尚不能為無創機械通氣的優勢提供結論性論斷，我們的研究結果仍為早期使用NPPV以延長ALS患者生存率、減緩肺活量下降速度、改善ALS患者呼吸功能提供了數據支持。總之，我們的研究提示了早期予ALS患者NPPV治療可延長生存期，提高一年生存率。開始治療的時機應早于傳統認為的FVC＜50%，因在FVC＜75%時即應引入NPPV。不過該結論尚待進一步多中心研究證實。

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Ear ly treatment with noninvasive positive pressure ventilation prolongs survival in am yotrophic lateral Sclero- sis patients.

YAO Xiaoli，LIWei，LIZhiping，WU Qi，YE Chenghui，Lu Xilin，LIANGYinxing，ZHENG Zhenyang.Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University，Guangzhou 510080，China.Tel:020－28823350.

ObjectiveTo investigate 1 year survival of ALSpatientswith FVC＜75%treated with NPPV.Methods Sixty consecutive ALS patients were included in the present study.All ALS patients underwent pulmonary function and were further divided into three groups based on pulmonary function test.Thirty-three patients had a FVC ＜ 75%and showed nocturnal respiratory insufficiency.Among them，fourteen patients who accepted and could tolerate NPPV and twelve patientswho refused or could not intolerate NPPY were categorized as the group one and group two，respectively.The rest twenty-eight ALS patientswho had a FVC＞75%，and did not show nocturnal respiratory insufficiency were served as control group.Results The survival rate significantly increased in patients with FVC ＜75%receiving NPPV compared with those who refused or could not tolerate NPPV(P＜0.05)atone year following NPPY.Therewas no significant difference in the survival rate between patients with FVC＜75%receiving NPPV and controls(P＞0.05).The decline in FVC%was slower in patients with NPPY than in those without NPPV.Conclusions Early treatmentwith NPPV prolongs survival and reduces decline of FVC%in patients with ALS.

Amyotrophic Lateral Sclerosis(ALS)noninvasive positive pressure ventilation(NPPV)pulmonary ventilation function forced vital capacity(FVC)Amyotrophic Lateral Sclerosis functional rating scale revised(ALSFRS-R)

R744.8

A

☆國家自然主任基金(81041056);廣東省科技計劃項目(2010B050700024)

* 中山大學附屬第一醫院神經科(廣州 510080)

Email:yeyaoxiaoli@sohu.com)

＊＊ 中山大學附屬第一醫院呼吸科

2011－04－06)

(責任編輯:李 立)

·論 著·