影響血液制劑穩定性的幾點因素

劉少軍，呂 勇

邦和藥業股份有限公司，河南鄭州 450001

影響血液制劑穩定性的幾點因素

劉少軍，呂 勇

邦和藥業股份有限公司，河南鄭州 450001

目的：分析影響血液制劑穩定性的因素。方法：比較原料血漿的采集、保存、運輸以及生產工藝等條件對產品穩定性的影響。結果：原料血漿的的采集、保存、運輸以及不同生產條件等對產品穩定性有顯著影響。結論：不同的生產條件對血液制劑穩定性有不同的影響。

血液制劑；Cohn法；穩定性；低溫乙醇法

輸血療法是現代臨床醫學的一項重大發現，早期的輸血療法主要是輸入全血，目前輸血療法基本上很少用全血，而是根據病情選擇適當的血液成分或血液制劑“對癥下藥”，既提高了療效，又減少了許多毒副作用，血液制劑工業由此發展壯大。我國血液制劑工業起步相對較晚，生產工藝經歷了鹽析法、利凡諾法、低溫乙醇法、凝膠層析法、聚乙二醇沉淀法以及選擇性變性法等，各血漿成分產品的收率以及質量日趨提高與完善。筆者在多年的生產實踐中，總結了對血液制劑穩定性的幾點看法，在此與同行做一交流。

1 單采血漿技術以及原料血漿保存、運輸對血液制劑穩定性的影響

在單采血漿過程中最容易產生血漿中紅蛋白（HB）濃度過高以及溶血的問題。采漿過程中溫度、離心過程中切變力的改變很容易造成紅細胞破碎，從而釋放出血紅蛋白，引起血漿中HB濃度過高，直接導致血液制劑原料血漿顏色不合格。用于血液制劑生產的原料血漿在各方面均有嚴格要求，用于血漿蛋白分離的血漿的特性見表1，任何因素的改變，均可影響成品的質量穩定。

表1 用于血漿蛋白分離的血漿的特性

2 血液制劑制造企業生產過程對血液制劑穩定性的影響

2.1 原料血漿融化以及血漿離心對血液制劑穩定性的影響

原料血漿的融化對于凝血因子類產品（如Ⅷ因子）的制備特別重要。1959年美國醫生J.G.Pool觀察到冰凍血漿在4℃融化時出現少量冷不融沉淀，進而發現冷不融沉淀中含有絕大部分活性Ⅷ因子，從而以冷沉淀制備為基礎，通過進一步純化，開發了高純度的Ⅷ因子產品。溫度對Ⅷ因子的活性影響是非常巨大的，在溫度超過4℃融化的血漿Ⅷ因子效價失活非常快（活性失活超過40%）。為保證凝血因子產品活性成分的穩定，需要高度注意以下問題：①在血漿融化過程中一定要注意水浴溫度和血漿融化溫度，水浴溫度低于30℃較適宜，這樣可以避免血漿局部溫度過高，因子活性不穩定，甚至失活。②對原料血漿的離心要高度關注離心速度和離心溫度，離心出液速度太快，容易造成離心不徹底。③離心機高速旋轉過程中（14 000轉/min）會產生很多血漿泡沫，泡沫是一些變性或半變性的蛋白，其穩定性很差，所以離心時應該盡量減少泡沫的產生。

2.2 血液制劑超濾對產品穩定性的影響

血液制劑超濾液是高純度、高濃度的具有活性的蛋白制品，生產加工全過程應該嚴格控制，酸堿加量要適中，嚴禁pH變化太大，加入酸堿濃度相對要低；由于超濾時間長，在加入保護劑前整個過程應嚴格控制超濾環境溫度在10℃以下，防止溫度過高對蛋白的損壞；超濾透析所用注射用水、酸堿最好能夠經過濾器過濾；滅活所加的保護劑一定要用冷的注射用水溶解完全，另外保護劑的濃度對制品的影響也要特別關注，不同批號的保護劑最好能夠先檢查澄明度。

2.3 各種病毒滅活工藝對產品穩定性的影響

血液制劑除了對獻血者已采集的血液進行嚴格化驗外，進行去除和滅活病毒處理是保證制品安全的重要措施。不同的去除病毒的方法對血液制劑的穩定性會有不同的影響。如靜注免疫球蛋白（IVIG）在制劑過程中可采用巴氏消毒法，有機溶劑表面活性劑處理法（S/D），低pH孵放法，納米膜過濾法（DV50,DV20系統,BMM系統），干熱處理法，射線法等方法去除滅活病毒。其中用有機溶劑表面活性劑處理法（S/D）對IVIG原液的外觀影響最大。

總之，各類血液制劑生產工藝復雜，生產流程長，控制血液制品的穩定性必須精益求精。無論采用哪種流程、哪種工藝，都應該從操作細節出發，從源頭抓起，逐步控制，逐級監督，前后復核，這樣才能夠確保生產出安全，穩定，有效，均一的高質量產品。

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1673-7210（2011）03（b）-164-01

2010-09-28）