重癥單核細胞增多性李斯特菌腦膜腦炎1例

劉袁媛，張文宏，王馮濱

1. 上海市(復旦大學附屬)公共衛生臨床中心，上海 201508； 2. 復旦大學附屬華山醫院感染科，上海 200040

單核細胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes，LM，亦稱產單核細胞李斯特菌)為食源性致病菌，可引起血流感染及中樞神經系統感染，病死率高。近年來歐美國家常有發生，國內報道較少。李斯特菌腦膜腦炎與其他細菌性腦膜炎、結核性腦膜炎、隱球菌腦膜炎及病毒性腦膜腦炎相比，臨床表現、治療及轉歸仍有差別。本文報道1例治療成功的重癥李斯特菌腦膜腦炎，并總結該病的臨床特點、危險因素及治療轉歸。

1 臨床資料

患者，女性，41歲，菲律賓籍，因“發熱、頭痛2周”于2010年11月10日由外院轉入我院。患者于2010年10月25日無明顯誘因出現乏力、發熱，體溫38 ℃，伴有頭痛、惡心、嘔吐(非噴射性)，到附近醫院就診，考慮“呼吸道感染”，予頭孢類抗生素治療4 d，病情無好轉，仍有發熱、頭痛。2010年11月3～10日在外院住院治療，頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示“顱內未見明顯信號改變”。白細胞計數9.85×109/L，中性粒細胞55.3%。丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)/天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)252/48 u/L，C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)47.24 mg/L，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)71 mm/h，乙型肝炎病毒標志物(hepatitis B virus marker，HBV-M)陰性。胸片提示“兩肺紋理增多”。純化蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)試驗陰性，T-SPOT.TB試驗陰性。考慮“病毒性腦炎”。予阿昔洛韋、頭孢曲松(羅氏芬)及甘露醇、地塞米松等治療，無明顯好轉。復查白細胞計數15.22×109/L，中性粒細胞68.1%，ALT/AST 146/31 u/L。腰穿腦脊液示蛋白524 mg/L、糖2.17 mmol/L、氯化物119 mmol/L。潘氏試驗(±)，隱球菌乳膠凝集試驗陰性?？紤]“結核性腦膜炎可能性大”，轉入我院。

既往體健，否認結核接觸史。出生并生長于菲律賓，在上海從事外籍家政工作。入院體檢：體溫36.5 ℃，發育正常，神志清，精神差，尚可應答；頸抵抗，眼裂大小不對稱，左側眼瞼小且下垂，右側眼瞼閉合障礙，雙側瞳孔等大、等圓，對光反射遲鈍；克氏征陰性，布氏征陰性，雙側巴賓斯基征陰性。實驗室檢查：入院血常規白細胞計數14.6×109/L，中性粒細胞86.4%，ALT/AST 134/24 u/L。腰穿腦脊液檢查顯示壓力160 mmH2O，無色透明，蛋白457 mg/L，氯化物120 mmol/L，糖2.0 mmol/L(同步血糖6.7 mmol/L)；白細胞計數110×106/ L，其中多核細胞55%；一般菌涂片、抗酸染色涂片及隱球菌涂片均為陰性；乳膠凝集試驗陰性。入院第2天頭顱MRI提示“延髓及小腦蚓部、右側小腦半球病變，考慮感染性病變”(圖1)。胸片提示“右中上肺野炎癥”。結核性腦膜炎及治療后的化膿性腦膜炎均不能排除，予頭孢曲松鈉抗感染及異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯合抗結核治療，并予小劑量地塞米松(5 mg/d)減輕炎癥反應。但患者病情逐漸加重，意識障礙加深，出現呼之不應。入院第4天復查血常規白細胞計數19.6×109/L，中性粒細胞83.5%，ALT/AST 83/28 u/L。入院第5天腰穿復查腦脊液，顯示壓力120 mmH2O，無色透明，蛋白342 mg/L，氯化物120 mmol/L，糖4.24 mmol/L(同步血糖13.1 mmol/L)；白細胞計數120×106/L，淋巴細胞85%；一般菌涂片為革蘭陽性桿菌，抗酸染色涂片及隱球菌涂片均為陰性；乳膠凝集試驗陰性；病理檢查未見脫落細胞，可見淋巴細胞及中性粒細胞；腦脊液及血寄生蟲抗體陰性。入院第6天腦脊液培養為革蘭陽性桿菌：LM?？紤]污染可能性小，結合藥敏試驗停用頭孢曲松鈉、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、地塞米松，予去甲萬古霉素聯合利福平抗感染治療。入院第7天患者體溫升至40 ℃，心率160次/min，呼之不應，壓眶反射消失，雙側瞳孔等大、等圓，對光反射遲鈍；白細胞計數12.5×109/L，中性粒細胞83.4%，ALT/AST 35/35 u/L。2010年11月18日(入院第8天)再次腰穿復查腦脊液，顯示壓力350 mmH2O，無色透明，蛋白514 mg/L，氯化物114 mmol/L，糖6.63 mmol/L(同步血糖8.8 mmol/L)；白細胞計數160×106/L，淋巴細胞85%。組織全院討論后予氨芐西林鈉-舒巴坦鈉聯合硫酸異帕米星抗感染治療，停用去甲萬古霉素及利福平。當日下午患者呼吸頻率明顯減少，呼吸淺慢，兩肺啰音明顯，血氧飽和度下降，血壓下降，血氣分析pH 7.18，提示“嚴重呼吸性酸中毒合并代謝性堿中毒”，予氣管插管呼吸機輔助通氣。插管后患者體溫峰值逐日下降，插管后第1天復查白細胞計數10.3×109/L，中性粒細胞74%。插管后第4天患者可睜眼、微笑，兩下肢有無意識性活動，自主呼吸次數仍少。插管后第5天患者再次出現高熱，最高體溫39.4 ℃；白細胞計數15.48×109/L，中性粒細胞82.9%；痰涂片找到革蘭陰性桿菌，培養為銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)，根據藥敏試驗加用替卡西林鈉-克拉維酸鉀抗感染治療。插管10 d后患者病情好轉，拔除氣管插管，停止呼吸機輔助通氣。拔管后痰涂片見真菌菌絲及孢子，尿培養見白假絲酵母，加用氟康唑治療。氨芐西林鈉-舒巴坦鈉聯合硫酸異帕米星抗感染治療2周后，于2010年12月3日停用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉，繼續替卡西林鈉-克拉維酸鉀+硫酸異帕米星抗感染治療。患者體溫逐漸恢復正常，自主呼吸平穩，四肢自主活動逐漸增多，左側肢體活動較右側多。2010年12月8日(抗感染治療3周)，患者病情好轉。復查頭顱MRI提示“延髓及小腦蚓部、右側小腦半球病變，與2010年11月12日MRI相比病灶有進展”(圖2)。2010年12月11日復查白細胞計數6.32×109/L，中性粒細胞64.7%，ALT/AST41/27 u/L，血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)3.41 mmol/L，血清肌酐(serum creatinin，Scr)24 μmol/L。2010年12月12日(患者病程7周)復查腰穿腦脊液，提示腦脊液壓力80 mmH2O，無色透明，蛋白742 mg/L，氯化物125 mmol/L，糖2.5 mmol/L(同步血糖5.3 mmol/L)；白細胞計數12×106/L(較前顯著降低，接近正常)；一般菌、抗酸桿菌及隱球菌涂片均為陰性?；颊吣X脊液變化見表1。2010年12月18日(患者總病程8周，抗LM治療4周)病情明顯好轉，在菲律賓醫務人員陪同下回國繼續治療。出院時無發熱，神志清，精神佳，可言語；右側鼻唇溝淺，右側角膜反射遲鈍；四肢活動可，右側肢體肌力仍較左側弱。

圖1 頭顱MRI(2010年11月12日)

Fig.1 Head MRI (12 November, 2010)

圖2 頭顱MRI(2010年12月8日)

Fig.2 Head MRI (8 December, 2010)

2 討論

李斯特菌屬分為2群7種，廣泛分布于土壤、動物等自然界中，其中僅LM(圖3)對人類致病。LM為短小的革蘭陽性無芽胞桿菌，陳舊培養物有時變為革蘭染色陰性。該菌生長最適溫度為30～37 ℃，能在普通冰箱4 ℃生長，是典型的耐冷性細菌。主要通過食入被LM污染的蔬菜、動物制品、乳制品等傳播。易感人群為老年人、新生兒、孕婦及其他免疫低下人群，可引起腦膜炎、腦膜腦炎、敗血癥、心內膜炎等。經過治療，總體病死率仍高達24%～62%[1-5]。該菌為胞內寄生菌，可在巨噬細胞、上皮細胞、內皮細胞、肝細胞內增殖。根據菌體抗原和鞭毛抗原不同，LM分為16個血清型，其中4b、1/2a、1/2b為主要致病血清型。近年來，LM感染在歐美國家常有發生，在法國、美國、加拿大等發達國家發病率為0.2/10萬[6]。由于LM感染病死率高、危害大，并已成為全球性疾病，世界衛生組織(World Health Organization，WHO)將其列為20世紀90年代四大食源性致病菌之一。

圖3 單核細胞增多性李斯特菌(血平板)

Fig.3Listeramonocytogenesculture in blood plate

該患者院外急性起病，住院10 d。從頭顱MRI提示“未見異?！钡斤B內出現明顯病灶，抗病毒、抗結核治療效果均不佳，病情進行性加重，應考慮急性化膿性腦膜炎可能大?；颊咴谠和庠褂妙^孢類抗感染藥物治療，頭孢類抗生素對LM無效，但有一定通過血-腦屏障的作用，故患者腦脊液常規、生化表現不典型。77%的李斯特菌腦膜腦炎患者腦神經受累[7]，其中動眼神經及面神經最易受累。該患者入院前即有右側面部麻木、雙眼水平眼震及旋轉眼震、右側中樞性面舌癱、右面部針刺覺過敏；入院時可見雙側眼瞼大小不一、左側眼瞼下垂、右側眼瞼閉合障礙，表明患者動眼神經及面神經較早受累，提示遇到類似病例應考慮到該病可能。

李斯特菌腦膜腦炎與結核性腦膜炎、隱球菌腦膜炎及其他中樞神經系統感染在臨床表現、腦脊液檢查結果方面較難鑒別。確診依賴腦脊液細菌培養。當腦脊液培養見革蘭陽性桿菌時不能隨意判斷為標本污染；當初次培養為革蘭陰性桿菌，轉血平板培養為革蘭陽性桿菌時更應考慮到該菌感染的可能。治療首選氨芐西林或青霉素G，第1、2、3代頭孢無效；可聯合使用甲氧芐啶和磺胺甲基異唑[8]，報道耐藥的文獻少見。有報道氟喹諾酮類、氨基糖苷類和利福平有一定抗菌作用。該患者藥敏試驗結果：紅霉素、氯霉素、利奈唑胺、去甲萬古霉素敏感；頭孢曲松、頭孢吡肟耐藥。我們選擇氨芐西林鈉-舒巴坦鈉(1.5 g，靜脈滴注，每6 h 1次)聯合硫酸異帕米星(0.4 g，靜脈滴注，每日1次)，兩者有協同作用；療程2～3周，免疫功能低下者延長至6周。該患者經抗感染治療3周病情好轉，恢復意識并撤除氣管插管，停止呼吸機輔助通氣；但復查頭顱MRI提示病灶進展，不排除合并其他病變可能。

LM感染多發生在老人、新生兒、孕婦及其他免疫低下人群，與生食及食品預加工、儲存、冷藏不當等有關。由于飲食習慣不同，故歐美發達國家發病率高于亞洲國家。該患者為中年女性，免疫力正常，尚找不到易感因素?；颊甙l病前2周曾與朋友同時食用從冰箱中取出的蝦(經過微波爐加熱)，并出現腹瀉；發病前曾到虹橋牙病防治所行牙神經修復，這些可能均為此次發病的誘因。LM感染與現代飲食結構改變，胃潰瘍、十二指腸潰瘍患者增加，服用質子泵抑制劑患者增多，胃酸分泌減少，導致LM在胃中清除減少有關。另外糖尿病、慢性肝病、肝硬化增多，可能也增加了對該菌的易感性[9]。

表1 腦脊液變化

Tab.1 Changes in cerebral spine fluid

Lumbar puncture2010-11-112010-11-152010-11-182010-12-12AppearanceColorlessColorlessColorlessColorlessPressure (mmH2O)16012035080Leukocyte counting (×106/L)11012016012Classification of leukocytePolynuclear cell 55%Lymphocyte 85%Lymphocyte 85%Protein content (mg/L)457342514742Glucose content (mmol/L)2.04.246.632.5Blood glucose (mmol/L)6.713.18.85.3Chloride (mmol/L)120120114125Gram staining-+--Smear culture for Mycobacterium tuberculosis----Smear culture for cryptococcus----Culture-Listeria--Latex agglutination test for cryptococcal antigen---NDCellsNDLymphocyteLots of lymphocytesNDParasiteNDAntibody(-)NDND

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