5-溴-2-甲氧基苯酚的合成

陳正許 蔣成君

（1.浙江新東港藥業股份有限公司 浙江 臺州 318000；2.浙江科技學院生物與化學工程學院 浙江 杭州 310023）

5-溴-2-甲氧基苯酚（5-bromo-2-methoxyphenol）是一種重要的農藥、醫藥中間體，可用于合成治療高血壓藥物阿里克侖［1］。

5-溴-2-甲氧基苯酚有3條主要合成路線：（1）以鄰甲氧基苯酚為原料［2-5］，對酚羥基進行磺酰基保護，溴代琥珀酰亞胺溴化，脫保護合成，這條路線中所用溴化試劑溴代琥珀酰亞胺價格昂貴。（2）以5-溴-2-甲氧基苯甲醛為原料［6-8］，但是5-溴-2-甲氧基苯甲醛本身價格就比較昂貴。（3）以2，4-二溴苯甲醚為原料［9］在丁基鋰、三甲氧基硼的作用下合成5-溴-2-甲氧基苯酚，此路線反應條件苛刻，原料不易得到。

本文對以鄰甲氧基苯酚為原料的路線進行改進，對酚羥基乙酰化保護，液溴溴化，脫保護合成5-溴-2-甲氧基苯酚。其合成路線如下所示：

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

WRS-2A型熔點測定儀（上海物理光學儀器廠）；500兆核磁共振儀（瑞士Bruker公司）；元素分析儀（EuroEA3000）

鄰甲氧基苯酚（工業級，含量≥99％，上海市鑫隆化工有限公司）；溴素（工業級，含量≥99％，常州市誠邦化工有限公司）；其他試劑均為分析純或化學純，未經處理直接使用。

1.2 實驗步驟

1.2.1 乙酰愈創木酚的合成

在3000mL四口燒瓶中加入124.0g（1mol）鄰甲氧基苯酚，2000mL醋酸酐，在強烈攪拌下滴加10mL濃硫酸，混合物升溫到100℃反應6h，然后冷卻到25℃，取樣GC檢測原料已反應完全，用2000mL二氯甲烷萃取兩次，二氯甲烷層用500mL飽和食鹽水洗滌一次，回收溶劑二氯甲烷，得到淡黃色液體160.6g，收率96.6％。

1H NMR（CDCl3）：δ2.26（s，3H），3.78（s，3H），6.70～7.15（m，4H）；13C NMR，δ20.25，55.58，112.30，120.50，122.63，151.00，168.65；元素分析C9H10O3，理論值，C，65.05；H，6.07；測定值，C，65.00；H，6.10％。

1.2.2 5-溴乙酰愈創木酚的合成

在500mL四口燒瓶中加入150g（0.9mol）乙酰愈創木酚，冰醋酸240mL，碘2.5g（0.01mol）在25℃，攪拌下滴加液溴160g（2mol），滴加完畢，加熱到100℃反應10h，反應混合物冷卻到室溫，用3000mL乙酸乙酯萃取兩次，合并乙酸乙酯層，用500mL飽和亞硫酸鈉洗滌，然后用500mL飽和食鹽水洗滌，回收乙酸乙酯得到粗品，淡黃色膠狀物180.0g，純度98.3％，收率80.2％。

1H NMR（CDCl3）：δ2.30（s，3H），3.75（s，3H），6.75（d，1H），7.18（d，1H），7.24～7.29（d，1H）；13C NMR，δ20.20，55.80，111.65，113.50，125.80，129.35，140.20，150.40，168.25；元素分析：C9H9BrO3理論值C，44.11；H，3.70；測量值，C，44.00；H，3.60％。

1.2.3 5-溴-2-甲氧基苯酚的合成

在3000mL四口燒瓶中加入5-溴乙酰愈創木酚147.0g（0.6mol）、10％碳酸氫鈉840g（1mol）、甲醇600mL，在氮氣保護下回流3h，加入2000mL乙酸乙酯萃取兩次，乙酸乙酯層用1000mL飽和食鹽水洗滌，回收乙酸乙酯，得到5-溴-2-甲氧基苯酚的粗品，用乙酸乙酯重結晶，得到黃色固體101.1g，收率83.0％。

mp：102℃～103℃，1H NMR（CDCl3）：δ3.78（s，3H），6.60（d，1H），6.83～6.90（d，1H），6.98（d，1H）；13C NMR（CDCl3）：δ56.00，111.90，113.40，117.95，122.76，145.90，146.60，159.75.元素分析：C7H7BrO2理論值C，41.41；H，3.48；測定值C，41.38；H，3.52％。

2 結果與討論

2.1 關于合成乙酰愈創木酚的探討

在愈創木酚分子結構中，苯環上連有羥基和甲氧基兩個強供電子基，容易被氧化，且羥基的定位效應比甲氧基強，溴化時目標產物的收率很低，為了保證溴化反應的順利進行及溴化的定位，將愈創木酚經乙酸酐乙酰化后，乙酰基鈍化了芳環并改變了其定位特性，增大了甲氧基鄰位的位阻，使溴化時順利的進入5-位。醋酸酐是一個強酰化劑，反應具有不可逆性，用酸酐為酰化劑進行酰化時多在酸或堿催化下進行，常用的催化劑有硫酸、氯化鋅、三氟化硼、吡啶等。實驗中加入濃硫酸可以加快反應的進行，其酸催化反應過程如下：

2.2 關于合成5-溴乙酰愈創木酚的探討

實驗研究中發現用溴代琥珀酰亞胺溴化乙酰愈創木酚時的收率為93.5％，但是溴代琥珀酰亞胺價格昂貴。用分子溴的取代反應，通常在醋酸溶液中進行，對溴分子而言，為二級反應，因為必須用另一分子的溴來極化溴分子才能進行正常速度的溴代反應。加入碘可以加快反應的進行，因為I2Br-比Br3-更易生成，于是提高了反應速度。探索實驗中發現滴加溴的速度在整個反應中很重要，溴滴加速度過快會導致體系溫度急劇升高，溴蒸汽逸出。

2.3 關于合成5-溴-2-甲氧基苯酚的探討

在實驗過程中發現，水體系需要的溫度較高，水的量過多會給后處理帶來困難，難以萃取，所以減少水的用量對于產品與后處理都有舉足輕重的作用。純粹的甲醇反應效率較低，反應時間較慢，甲醇/水為混合溶劑的反應體系，該體系能順利的脫乙酰基，反應得到了改善，反應速率大幅度提高，水解程度得到較好的控制。

3 結論

本文對鄰甲氧基苯酚為原料經酚羥基保護合成5-溴-2-甲氧基苯酚的路線進行改進，采用乙酰基保護，液溴直接溴化，脫乙酰基合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法，總收率為64.3％。利用此法合成出的5-溴-2-甲氧基苯酚其價格在目前市場上具有一定的競爭優勢。

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