培美曲塞二線治療老年晚期非小細胞肺癌的療效分析

邱宇安 陳火國 靳文劍 洪道顯 尹福根

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，根據其組織病理學可分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中NSCLC約占肺癌的80%。大多數NSCLC患者確診時已經處于中晚期，治療效果差，生存期短。化療是治療晚期NSCLC的重要手段之一[1]。隨著我國逐漸進入老齡化社會，老年晚期NSCLC的化療日益受到關注。老年患者由于體質較差，且常合并其他臨床情況，因此在尋求有效治療方案的同時，更需注意化療藥物對患者的毒副作用。我科應用培美曲塞單藥二線治療老年晚期復治NSCLC 30例，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2006年1月～2009年2月我院收治的老年晚期NSCLC 30例，男性17例，女性13例；年齡61～82歲，中位年齡70歲。所有病例均經病理組織學或細胞學檢查證實，其中腺癌16例，鱗癌12例，腺鱗癌2例。按國際抗癌聯盟(UICC)TNM分期法Ⅲb期8例，Ⅳ期22例。接受過GP、NP或NC方案化療失敗或不能耐受。合并2型糖尿病6例，高血壓病12例，冠心病2例，前列腺增生2例。所有病例均有可測量病灶，化療前后行64排螺旋CT增強掃描，KPS≥70分，綜合分析患者化療前的身體狀況，無化療禁忌。曾接受1程化療者15例，2程化療者8例，3程化療者4例，靶向治療者4例，但近1個月內未接受其它抗腫瘤治療。

1.2 治療方法

給予培美曲塞(力比泰，禮來公司生產)500 mg/m2，靜脈滴注時間不少于10 min，21天為1個周期。治療前給予葉酸、維生素B12及地塞米松預處理。化療期間常規止吐補液治療。每個療程化療后進行不良反應評估，所有病例均完成至少2個周期后評價療效。

1.3 療效及毒性評價標準

按照世界衛生組織(WHO)1981年制定的療效評價標準及抗癌藥物不良反應評價標準，其中療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，CR+PR為總有效率，CR+PR+SD為臨床獲益率；不良反應分0～Ⅳ度。疾病進展時間(TTP)指化療開始到腫瘤出現進展的時間。中位生存期(MST)為治療開始至死亡時間的中位數。

1.4 生命質量評價

參照臨床受益反應(CBR)進行評價，其中包括3個指標：健康狀況(KPS法)、疼痛(VAS法)及體重。有效包括：鎮痛藥物用量減少≥50%或疼痛強度減輕≥50%，體力狀況改善≥20分，非體液潴留的體重增加≥7%(持續4周以上)。以上3項指標中1項有效，其他2項指標都穩定者為有效；3項指標都穩定者為穩定；任何1項指標惡化者為無效。

1.5 統計學處理

采用SPSS13.0統計軟件對數據資料進行統計分析。

2 結果

2.1 療效

30例老年晚期NSCLC患者均可評價療效，其中CR 0例(0)，PR 4例(13.3%)，SD 14例(46.7%)，PD 12例(40.0%)，RR為13.3%。隨訪至2009年6月，最長隨訪18個月，中位TTP為3.1個月，MST為7.5個月。

2.2 CBR評估

所有病例均可參與評估，臨床受益反應有效者為16例，穩定者6例，無效者8例。其中鎮痛藥物用量減少≥50%或疼痛強度減輕≥50%者14例，體力狀況改善≥20分者4例，非體液潴留的體重增加≥7%者2例。

2.3 不良反應

主要不良反應為骨髓抑制、消化道反應。骨髓抑制以白細胞和血小板減少為明顯。經采用細胞集落刺激因子、巨核細胞集落刺激因子治療后均能恢復正常并按時完成化療周期，未出現相關死亡病例。消化道反應主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，但多為Ⅰ～Ⅱ度，對癥治療后癥狀緩解。另有輕度轉氨酶升高2例。1例患者乏力感較明顯，見表1。

表1 培美曲塞治療老年晚期NSCLC的不良反應(例，%)

3 討論

化療是晚期NSCLC的主要治療手段之一，其主要治療目的是最大限度的延長生存期，提高生活質量。目前公認NSCLC的一線化療方案為以鉑類為基礎的兩藥聯合方案[2]。對于一線化療無效或無法耐受的患者，需尋求新的藥物及方案。老年晚期NSCLC患者常合并多種臨床情況，治療依從性較差，同時，以鉑類為基礎的兩藥聯合方案副作用相對較大，老年患者難以耐受。特別對于老年晚期復治NSCLC患者，可供選擇的治療藥物不多。

培美曲塞是近年來新出現的抗腫瘤藥物，它是個多靶點的抗葉酸藥物，主要通過干擾細胞的葉酸代謝發揮抗腫瘤作用。研究表明，培美曲塞能明顯抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶的活性，減少嘌呤及胸腺嘧啶核苷生物合成，從而影響腫瘤細胞DNA和RNA合成[3]。培美曲塞對惡性間皮瘤療效肯定[4]。2004年，美國FDA已批準培美曲塞聯合順鉑作為不能手術的胸膜間皮瘤的標準化療方案。

兩項Ⅱ期臨床研究顯示，單藥培美曲塞用于初治NSCLC的有效率為16%和23%[5，6]。另有兩項臨床研究結果則顯示，培美曲塞聯合順鉑用于初治NSCLC的有效率為39%和45%[7，8]。Hanna等發表一項Ⅲ期臨床試驗結果，該研究將既往接受過不含培美曲塞、多西他賽一線化療的NSCLC患者隨機分組，共入組571例患者，分別接受培美曲塞500 mg/m2、多西他賽75 mg/m2，每3周重復，觀察療效。結果顯示，培美曲塞與多西他賽治療的總體有效率分別為9.1%和8.8%，中位生存期分別為8.3個月和7.9個月，無顯著性差異。但在不良反應方面培美曲塞與多西他賽具有顯著差異。培美曲塞與多西他賽Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少的發生率分別為5.3%和40.2%。多西他賽組應用G-CSF的患者也顯著多于培美曲塞組[9]。基于此項研究，美國FDA已于2004年批準培美曲塞為晚期NSCLC的二線標準治療藥物。根據最新的臨床試驗結果，FDA又于2008年9月批準增加培美曲塞的適應證，允許其與順鉑聯用作為局部惡化和轉移并伴有非鱗狀組織學特征的NSCLC的一線治療方案。

目前，有關培美曲塞治療老年晚期NSCLC的研究較少。本研究觀察了30例一線化療失敗的老年晚期NSCLC患者接受單藥培美曲塞治療，總有效率為13.3%，臨床獲益率為60.0%，中位生存期(MST)為7.5個月，不良反應比較輕微，只有4例出現Ⅱ度粒細胞下降，無治療相關性中斷病例。結果顯示，培美曲塞單藥對一線治療失敗的老年晚期NSCLC患者療效肯定，不良反應輕，耐受性好，提示培美曲塞作為老年晚期NSCLC化療藥物安全有效。目前腫瘤治療日益強調個體化治療，強調重視生活質量的改善。培美曲塞用于老年晚期NSCLC二線治療是比較好的選擇。需指出，由于本研究臨床病例尚較少，故仍需大病例數的臨床研究進一步證實。

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