塞來昔布術前同期放化療治療直腸癌的近期療效觀察

范志剛 林煥新 賀啟華 馬 軍 張淑蓮 景文江

COX-2是前列腺素生物合成過程中的一個重要限速酶。近年來研究表明，COX-2不僅是炎癥反應的中心環節，COX-2基因表達的蛋白更被認為是1種原癌蛋白，其在多種人類腫瘤的發生與發展中起著重要的促進作用。已有體外實驗證實，COX-2選擇性抑制劑能誘導多種腫瘤細胞凋亡、抑制其生長。我們前瞻性對比研究塞來昔布術前同期放化療治療直腸癌的近期有效，治療期間未見明顯不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2O08年2月～2010年3月中山大學腫瘤醫院收治的直腸癌患者65例。術后病理檢查診斷為腺癌，高分化16例、中分化29例、低分化20例，切緣組織檢查陰性，清掃淋巴結陽性。同期放化療組30例，男性17例，女性13例;年齡35～72歲，平均58.5歲;聯合塞來昔布組35例:男性22例，女性13例;年齡34～75歲，平均56.7歲。兩組患者資料差異無統計學意義(P ＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 術前同期放化療 兩組患者術前口服希羅達(Xeloda)，分早晚2次餐后服用，每天1 250 mg/m2，連續服用14天為1個療程，休息7 d后再服用1個療程。放療選擇在口服化療藥物次日開始;采用三維適形照射，放射總劑量46 Gy，約4.6周完成。另聯合賽來西布組服用塞來昔布0.1 g，每天2次，持續服用。放化療結束后3～4周行直腸指診、盆腔CT掃描及直腸腔內超聲檢查，并對治療效果進行評價，重新進行病理分期，確定手術方案。

1.2.2 療效評價 參照UICC結直腸癌TNM分期標準，根據術后病理情況對兩組手術患者進行分期，并總結兩組病例輔助治療后手術切除率、術后病理消退情況、保肛率等。

治療期間生活質量評估包括疼痛情況、飲食情況、睡眠及社會生活等，分為優、良、中、差4級。優:無明顯疼痛，飲食、睡眠基本正常，可正常工作或進行社交。良:偶感腹部隱痛不適，食欲減退，睡眠差，可進行日常家務活動。中:腹部長期疼痛不適，但可以耐受，食欲下降，消瘦，睡眠較差，無法進行體力活動，但日常生活尚可自理。差:腹部疼痛較劇烈，需用藥物緩解，飲食情況差，消瘦明顯或呈惡病質，睡眠差，需服用安眠藥，需長期臥床休息。

術后病理消退情況按林震瓊氏組織學分級標準評定［1］:Ⅰ級，肉眼及鏡下均未見腫瘤組織或腫瘤消失，可見纖維組織增生，即組織學完全緩解(HCR);Ⅱ級，肉眼未見腫瘤，鏡下可見腫瘤組織殘留;Ⅲ級，腫瘤體積較小，邊界清楚，明顯壞死、變性伴纖維化，但仍有活躍生長的癌細胞;Ⅳ級，腫瘤明顯浸潤，細胞增生活躍，形態與未經化療者相似，或僅見輕度壞死。以Ⅰ～Ⅱ級為化療有效。

1.3 統計學處理

應用SPSS15統計軟件包進行統計處理，行卡方檢驗或秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

同期放化療組中23例行手術，12例行保肛手術，保肛率為52.2%(12/23)，7例繼續選擇保守治療，生活質量改善率為46.6%(14/30);聯合組中31例行手術，25例行保肛手術，保肛率80.6%(25/31)，4例繼續選擇保守治療，生活質量改善率68.6%(24/35);兩組治療期間不良反應無顯著性差異。兩組患者的生活質量及術后病理消退情況見表1。

表1 兩組患者生活質量與術后病理消退情況比較

3 討論

在歐美國家，以5-氟尿嘧啶(5-Fu)為基礎的術前同期放化療已成為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌的標準治療。較術后放化療有降期、提高手術切除率和保肛作用等優點，因此，2005年NCCN結直腸癌治療指南建議對T3、T4期直腸癌行術前同期放化療。術前同期放化療經過大量的臨床試驗證明是可行的，可以增加病理的PCR，提高保肛率，并且以5-Fu為基礎的同期化療可以顯著提高局部控制率和遠期生存率［2］。Xeloda是第3代5-Fu類藥物，本身無細胞毒性，但具有高度靶向治療腫瘤作用。在腫瘤組織中通過TP轉化成5-Fu。5-Fu能夠插入腫瘤組織DNA鏈中，干擾其復制或修復，同時5-Fu化療藥物可以增強放射治療的敏感性，使其療效顯著提高［3］。

COX參與維持機體各種生理和病理過程，COX-1是1種結構酶，他催化產生的PG參與機體正常生理過程和保護功能，COX-2被認為［4］是誘導型酶，只有在病理情況下才表達，包括炎癥、缺氧、損傷、修復及腫瘤的生長和轉移許多癌前病變和惡性腫瘤均有COX-2基因擴增和蛋白的高表達。Wu等［5］撰文指出COX-2基因表達的蛋白被認為是1種原癌蛋白，COX-2在多種人類腫瘤的發生與發展中起著重要作用;塞來昔布是選擇性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑，已被FDA批準用于結直腸癌高危人群的預防中。新近研究還發現，塞來昔布可通過抑制sp1轉錄因子活性較少血管內皮生長因子表達等機制，抑制腫瘤血管生成以發揮抗腫瘤活性。COX-2作為結直腸癌新的靶點［6］，其表達調控與JAK/STAT-3信號途徑密切相關，阻斷stat3通路，可抑制COX-2基因的表達，同時促進細胞凋亡抑制其增殖。金志明等［7］研究表明COX-2抑制劑與5-Fu在治療結直腸腫瘤過程中有疊加或協同作用。

本研究顯示同期放化療組中，22例行手術治療，其中12例行保肛手術，保肛率為52.2%(12/23);聯合組31例手術，25例行保肛手術，保肛率80.6%(25/31);聯合治療組改善放化療期間疼痛癥狀、進食、睡眠等，提高了手術后病理消退分級;兩組治療期間不良反應無顯著性差異。本研究認為，COX-2抑制劑塞來昔布聯合5-Fu類衍生物，作為直腸癌同期放化療輔助治療是可行和有效的，是1種可以接受的、安全的選擇;具有增效、提高患者治療期間生活質量作用。由于觀察例數有限且遠期生存率和復發率有待于進一步隨訪。

［1］蘇 巖，黃英昌，馮 輝，等.術前介人化療治療宮頸癌56例療效分析〔J〕.現代腫瘤醫學雜志，2007，15(1):73.

［2］Bosset J F，Collette L，Calais G，et a1.Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer〔J〕.N Engl J Med，2006，355(11):1114.

［3］Lorvidhaya V，Chitapanarux I，SangTuchi S，et a1.Concurrent mitomycm C，5-fluorouracil，and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix:a randomized trial〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，55(5):1226.

［4］劉小旭，康華峰，王西京，等.環氧化酶-2抑制劑預防大鼠化學性乳腺癌〔J〕.第四軍醫大學學報，2007，28:27.

［5］Wu GS，Zou SQ，Liu ZR，et al.Celecoxib inhibits Dro1iferation and induces apoptosis via prostal andin E2 pathway in human cholanocarcinoma cell lines〔J〕.World J Gastroenterol，2003，9:1302.

［6］Gaspni G，Longo R，Sarmiento R，et al.Inhihitors of cyclo-oxygenase 2:a new class of anticancer gents〔J〕.Lancet 0ncol，2003，4(10):605.

［7］金志明，王天翔，尹 路.COX-2選擇性抑制劑預防結直腸癌術后復發的作用〔J〕.上海交通大學學報(醫學版)，2008，28:424.