吉非替尼治療非小細胞肺癌優勢人群的臨床觀察

沈 娣 杭曉聲

非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是人類最常見的惡性腫瘤之一，70% ～80%的患者發病時即為晚期，5年生存率不足5%。吉非替尼(ZD1839，IRESSA)為表皮生長因子受體(epiderma growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，通過與三磷酸腺苷競爭性結合抑制EGFR自磷酸化作用并阻斷下游信號，使腫瘤細胞發生凋亡［1］。2008～2009年間我們采用吉非替尼藥物治療晚期NSCLC優勢患者(亞裔，女性，無吸煙史，腺癌)，并觀察其療效和不良反應，結果分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年1月至2009年6月無錫市第四人民醫院采用吉非替尼治療的晚期NSCLC優勢患者共48例，均經病理組織學和(或)細胞學檢查確診，其中男性20例，女性28例，年齡36～84歲，中位年齡62歲;病理類型:腺癌45例，大細胞癌2例，腺鱗癌1例;14例有吸煙史，其余34例無吸煙史;臨床分期Ⅲb期5例，Ⅳ期43例。

1.2 治療方法

吉非替尼(英國阿斯利康公司生產，商品名易瑞沙)，250 mg/d，早餐后1 h溫開水送服，連續應用，每月行CT復查病灶變化，直至腫瘤進展，同時定期行血常規、血生化、腫瘤標志物檢查。

1.3 觀察指標

療效評價采用RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)標準對療效進行評價:完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩定(SD)及疾病進展(PD)。客觀緩解率(response rate，RR)包括經至少4周確認的CR或PR(即CR+PR)。不良反應按照美國NCI CTC 2.0版標準進行觀察和判斷分為0～Ⅳ度。

1.4 統計學處理

采用 STATA 10.0 軟件，用 Fisher’s/χ2精確檢驗比較不同因素在疾病緩解率及疾病控制率方面有無差異，logistic回歸分析疾病緩解率及疾病控制率的相關因素，應用Kaplan-Meier進行生存分析，log-rank檢驗分析生存差異，建立COX比例危險模型分析患者的生存相關因素。

2 結果

2.1 癥狀緩解情況

48例均可評價療效，其中CR 1例，PR 16例，SD 22 例，PD 9 例，緩解率(CR+PR)為 35.4%(17/48)，疾病控制率(CR+PR+SD)為81.3%(39/48)。在疾病緩解率方面，女性優于男性(53.6%vs 11.1%，P=0.002)，非吸煙患者優于吸煙患者(44.1%vs 14.3%，P=0.049)，有皮疹患者與無皮疹患者差異無統計學意義(46.4%vs 20.0%，P=0.059)。在疾病控制率方面，女性優于男性(96.4%vs 60.0%，P=0.002)，非吸煙患者與吸煙患者差異無統計學意義(88.2%vs 64.3%，P=0.053)，有皮疹患者優于無皮疹患者(96.4%vs 60.0%，P=0.002)。logistic 回歸分析提示性別是影響疾病緩解率(P=0.04)和疾病控制率(P=0.02)的獨立因素。

2.2 總生存期

隨訪至2009年9月，全組共9例死亡。使用Kaplan_Meier進行生存分析，48例患者中位生存期(MST)為8個月(95%CI，6～9個月)，見圖1。生存期與性別、吸煙與否有關，與年齡及皮疹無關。女性MST為9個月(95%CI，6～10個月)，男性MST為6個月(95%CI，5 ～7 個月)，女性優于男性(P=0.0002)，見圖 2;不吸煙者MST為8個月(95%CI，6～10個月)，吸煙者MST為6個月(95%CI，4～7個月)，不吸煙者生存情況優于吸煙者(P=0.0002，見圖3);年齡≥65歲者(8個月)與年齡＜65歲者(7個月)MST差異無統計學意義(P=0.5974)，有皮疹患者(7.5個月)與無皮疹患者(8個月)MST差異無統計學意義(P=0.9376)。COX多因素分析顯示性別(P=0.041)是影響生存的獨立因素。

2.3 不良反應

患者服用吉非替尼后最常見的不良反應為痤瘡樣皮疹，共有28例，占58.3%(28/48)，顏面部居多，部分見于背部、頸項部，繼續服用，多數在1個月內皮疹得到緩解。3例患者出現Ⅰ～Ⅱ度腹瀉，占6.25%(3/48)，2周內可自行緩解。1例患者服藥1.5個月出現間質性肺炎，予停用吉非替尼，大劑量激素沖擊治療后癥狀緩解。

圖1 所有患者的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 不同性別患者的生存曲線

圖3 不同吸煙狀態的生存情況

3 討論

吉非替尼為1種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，是小分子靶向藥物中的1種。2003年公布的IDEAL1［2］和 IDEAL2［3］關于吉非替尼的大型Ⅱ期臨床研究結果提示吉非替尼對常規化療失敗的NSCLC患者的客觀緩解率分別為18.4%和11.8%，疾病控制率分別為40.3%和43.0%，同時提示吉非替尼對于女性、PS為0或1、不吸煙患者、腺癌(特別是BAC患者)效果較好。正是基于這兩項結果，美國FDA于2003年5月正式批準吉非替尼用于含鉑化療方案或泰素帝治療失敗后晚期NSCLC患者的治療。在隨后的ISEL［4，5］Ⅲ期大型臨床研究中，盡管全組分析生存期沒有差異，但是亞組分析顯示東方人(9.5個月vs 5.5個月，P=0.01)，不吸煙者(8.9 個月 vs 6.1 個月，P=0.012)中位生存期明顯延長，有生存獲益。這提示吉非替尼療效在不同的人群中療效有明顯差異。

本研究主要是觀察吉非替尼用于治療我院患者的療效與安全性。研究結果表明，經吉非替尼治療后疾病緩解率為35.4%，疾病控制率為81.3%，此外韓國學者Kim等［6］研究報道吉非替尼的緩解率為25%，疾病控制率為47.5%，疾病緩解率在腺癌，不吸煙者及女性中明顯較高。我國學者的研究也有類似的報道。本研究中觀察對象主要為腺癌，我們發現疾病緩解率方面，女性、不吸煙患者占優勢，性別是影響疾病緩解率(P=0.04)和疾病控制率(P=0.02)的獨立因素。

本研究中患者 MST 為 8 個月。在 ISEL［5，6］研究中，東方人，不吸煙者接受吉非替尼治療后MST明顯延長。Kim等［6］的研究中，腺癌患者的MST明顯長于非腺癌患者(299天vs133天，P=0.009)，腺癌，吸煙史是影響預后的獨立因素。本研究顯示女性，不吸煙者MST較長，其中性別是影響預后的獨立因素。

吉非替尼在以往研究中常見的不良反應有皮疹、腹瀉、乏力等，大多數為輕-中度，耐受性較好。本研究中，大部分患者出現的皮疹及腹瀉為Ⅰ～Ⅱ度，患者基本可以耐受。有1例患者服藥后肺部出現間質性肺炎樣改變，予停用吉非替尼，大劑量激素沖擊治療后癥狀緩解。

吉非替尼的臨床療效在個體間差異巨大，目前認為優勢人群包括:亞裔、女性、不吸煙者以及腺癌(包括彌漫性病變者)。分子生物學研究發現吉非替尼對于存在EGFR基因第18～21外顯子突變的NSCLC患者有顯著療效［7，8］，而這一基因突變多見于女性、不吸煙及東亞地區人群。目前確定EGFR基因突變主要依賴于基因測序，測序費用較高，耗時長，同時突變與療效間的關系尚未最終明確;而小分子靶向藥物費用較昂貴，暫時無法大規模使用。本研究中納入的吉非替尼優勢人群，獲得了較好的疾病控制率，疾病緩解率和中位生存期。因此根據臨床資料，選擇優勢人群有針對性地采用吉非替尼治療晚期NSCLC患者成為較好的臨床決策方法，可能有助于吉非替尼的個體化治療。

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