艾迪注射液聯合化療治療結直腸癌療效及安全性的Meta分析

季 波，袁 進（廣州軍區廣州總醫院藥學部，廣州市 510010）

目前，全球結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）患病率越來越高[1]，CRC已成為世界第三大常見腫瘤疾病，其治療手段是以手術為主的綜合治療，輔助化療可以提高患者術后生存質量，但鑒于化療藥物的毒副作用，部分患者不能耐受，導致化療中斷，影響治療效果。艾迪注射液（AiDi，AD）是我國特有的中醫藥物，能夠減輕化療毒副作用，提高療效。但目前尚無關于AD輔助化療治療CRC安全性及療效的薈萃分析報道，因此筆者對近10年公開發表的文獻進行Meta分析，旨在為臨床治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

制定原始文獻的納入標準、排除標準及檢索策略，包括電子鏈接到的相關文獻、人工檢閱及未發表的灰色文獻，檢索AD治療CRC的隨機對照試驗（RCT）。第1次檢索：PubMed、Medline、EMBase、Google Scholar、Cochrane圖書館和中國生物醫學期刊文獻數據庫（CMCC）、中國期刊全文數據庫（CNKI）數字圖書館。第2次擴大檢索：對以上檢索所得文獻及有關綜述、相關專著、會議論文進行二次擴大檢索，發現新的符合條件的文獻則納入。所有文獻發表時間為2000.1－2011，語種不限。關鍵詞檢索如下：“艾迪注射液”、“結直腸癌”、“生存質量”、“并發癥”、“ AiDi”、“Colorectal Cancer”、“complication”、“quality of life”。

1.2 納入及排除標準

1）國內、外公開發表的關于AD治療CRC的一次文獻。2）分析資料完整，其中AD組為AD聯合化療治療，對照組為單純化療。3）各文獻研究方法相似。4）匯總的結果可以用相應的統計指標表達。如果多項研究均來自同一研究機構，則入選質量最好或最近一次發表的研究。5）納入研究均為RCT。6）觀察指標為患者的生存質量、化療期間并發癥以及治療的毒副作用。

1.3 文獻質量評價

按Jadad量表[2]以RCT的6條評價標準對納入研究的文獻質量進行分析評價：1）評價研究的隨機方法是否正確。2）是否使用盲法，盲法是否恰當。3）有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用ITT分析（Intention to treat）。4）是否有納入、排除標準。5）是否有不良反應評定標準。6）是否描述了統計學分析方法。文獻滿足的標準越多，Jadad量表總評分越高，則該研究存在偏倚的可能性就小。

1.4 數據提取

入選文獻由2位外科醫師分別提取重要數據資料。為避免主觀偏見，資料提取時隱去了作者的姓名、論文發表的刊物名稱、年份。提取內容包括：1）研究設計的細節，如患者分組情況；2）病例特征，包括納入分析的病例數、患者的生存質量、化療期間并發癥以及治療的毒副作用等情況的具體描述。

1.5 統計學處理

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.0進行數據的固定效應模型計算，比較二分變量結果的比值比（Odds ratio，OR），合并值以 95%可信區間（Confidence interval，CI）表示，繪制森林圖和漏斗圖，研究間的異質性采用χ2評價，P1為異質性檢驗，P1＞0.05認為無異質性，可以合并分析；P2為總體效應量檢驗，P2＜0.05為差異有統計學意義。P1＞0.05采取固定效應模型分析，否則通過隨機效應模型進行計算。

2 結果

2.1 檢索結果

檢出相關文獻211篇，其中183篇為英文文獻，28篇為中文文獻。經過篩選，202篇文獻均不符合納入標準，共有8項研究被納入，合計551例。各試驗均聲明組間因素匹配，具有可比性。本研究納入文獻特征詳見表1；質量評價情況詳見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of induded RCT

2.2 Meta分析結果

AD為國產中成藥，納入的8篇文獻來自國內不同地區，具有一定代表性。合計病例551例，其中AD組279例，對照組272例，Meta分析結果詳見表3。其中，7篇報道了化療期間生存質量對照分析；5篇報道了化療期間白細胞毒性分析；3篇報道了感覺性神經病變（手指麻木、針刺痛等）分析。

2.2.1 化療期間生存質量分析 7個文獻[3]報道了生存質量，合計531例病例。異質性檢驗P1＝0.18，表明本研究無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖1。Meta分析結果表明，AD組較對照組化療期間生存質量提高28.10%[OR＝0.39，95%CI（2.62，5.81），P2＜0.000 01]。

表2 入選文獻的質量評價Tab 2 General information of included literatures

表3 AD治療結直腸癌的Meta分析結果Tab 3 Meta-analysis of AD in the treatment of colorectal cancer

圖1 化療期間生存質量Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of quality of life during chemotherapy

2.2.2 化療期間毒副作用分析 化療期間白細胞毒性涉及5項研究[3～5]，合計352例病例，異質性檢驗P1＝0.81，表明本研究無異質性，可以進行固定效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果表明，AD組較對照組化療期間白細胞毒性降低23.80%[OR＝0.25，95%CI（0.15，0.43），P2＜0.000 01]；化療期間感覺神經病變AD組較對照組降低11.33%[OR＝0.41，95%CI（0.19，0.86），P2＝0.02）]。通過閱讀原始文獻，發現呂文平[3]、張榮生[6]的研究文獻Jadad評分為2分，為低質量文獻，將其去掉后再做分析，發現2組差異有統計學意義[OR＝0.32，95%CI（0.19，0.55），P2＜0.000 1]。

2.2.3 發表偏倚分析 以OR為橫坐標，log[OR]為縱坐標繪制漏斗圖，對納入研究化療期間生存質量和化療期間毒副作用進行發表偏倚分析（圖3、圖4），提示發表偏倚較小。

圖2 化療期間毒副作用Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of toxic side effect during chemotherapy

圖3 化療期間生存質量漏斗圖Fig 3 Funnel plot of quality of life during chemotherapy

圖4 化療期間毒副作用漏斗圖Fig 4 Funnel plot of toxic side effect during chemotherapy

3 討論

惡性腫瘤患者機體免疫功能有不同程度的缺陷，且對腫瘤的發生、發展，療效及預后有直接影響，T淋巴細胞介導的細胞免疫是腫瘤免疫的主要方面[11]。通常情況下，結直腸癌患者細胞免疫功能低下，臨床分期越晚，表現越明顯，預后越差[12]。提高結直腸癌患者的免疫功能，減輕腫瘤負荷，是治療結直腸癌的一個重要手段。

AD注射液是由傳統中藥人參、黃芪、刺五加、斑蝥提取制成的廣譜抗癌中藥制劑。人參、黃芪、刺五加有扶正固本、補氣安神的功效，可提高免疫力，提升白細胞。斑蝥有攻毒蝕瘡、破血散結的功用，通過抑制腫瘤血管新生、減少腫瘤細胞DNA復制、修復、能量代謝及致癌活性物基因編碼蛋白的表達，誘導腫瘤細胞凋亡和對多藥耐藥的逆轉而產生抗腫瘤作用。該藥具有減輕放、化療引起的T淋巴細胞免疫活性低下，T細胞亞群指標下降的作用，可顯著升高自然殺傷細胞活性；并且對肝功能有一定保護作用，可減輕化療導致的胃腸道反應及其他相關癥狀。

本系統評價是通過計算機檢索、手工檢索輔以對參考文獻的文獻追溯而獲得的，文獻較全面，在一定程度上避免了發表偏倚，并且本研究的森林圖上點分布基本呈現倒置的漏斗狀，因此認為納入的研究無明顯的發表偏倚，確保了研究結果的準確性。本文綜合了單一研究的結果，得出量化結果，為CRC治療提供了循證醫學證據的支持。但論證強度可能受如下因素的影響：（1）受現有臨床試驗數量和水平的限制，各組缺少分配隱藏、未采用盲法、未報告失訪人數以及未進行意向性分析，由此可能產生選擇偏倚、實施偏倚和測量偏倚，從而影響結果的可信度；（2）各地區入選標準的不同可能對結果造成影響；（3）這些研究都是在不同的臨床中心完成的，而各個中心的試驗設計、患者的納人標準等均存在差異；（4）原始文獻的作者往往不愿提供無結論或陰性的研究結果，此外部分文獻不能獲得原文，未被納入本次研究，所以一定程度上存在發表偏倚。今后開展大樣本多中心的隨機對照臨床研究、特別是統一納入標準和方法過程的研究顯得尤為重要。

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