非等間距重復測量線性混合模型中協方差結構的選擇

[摘要]線性混合效應模型近年在醫藥學重復測量實驗的數據分析中被廣泛運用。協方差結構模型實際上是一般線性模型的擴展，它主要利用一定的統計手段對復雜的理論模式加以處理，并根據各種擬合指數對模型做出檢驗與評價，從而達到證實或證偽事先假設的理論模型的目的。本文用數據實例闡述了非等間距的重復測量線性混合模型中不同協方差結構的選擇，并對結果進行分析，為重復測量線性混合效應模型在醫藥學研究中的運用提供實例說明。

[關鍵詞]線性混合模型 協方差結構 重復測量 非等間距

醫藥研究中，重復測量設計的研究因其檢驗效能高、節約樣本含量，資料收集容易等優點被廣泛采用。但在重復測量數據中，重復測量的各個水平之間往往存在一定的自相關性，隨機誤差至少由個體隨機效應和個體內多次重復測量效應兩部分組成。線性混合效應模型弱化了常規設計方法所要求的獨立性假定，是一種很好的重復測量的分析方法。協方差結構是線性混合效應模型中經常用來測量個體內多次重復測量所引起的隨機誤差效應的，國際上有很多這方面的探討和研究。協方差結構有很多種，選擇是否得當將直接影響模型的好壞，并進而影響研究結果。下面在介紹幾種常用協方差結構的同時，重點討論在非等間距的重復測量下的協方差選擇。

一、原理與方法

線性混合效應模型的一般形式表示為

i = 1，…，n(1)

其中和分別是已知和隨機設計矩陣。

β是未知的固定因素向量，對所有個體參數都適用。

是未知的隨機因素向量，不同的個體可以有不同的隨機向量。

是隨機誤差.假設隨機效應服從標準正態分布。即:

假定β與獨立，那么

是組間方差-協方差矩陣，是組內協方差矩陣。所謂的重復測量可以是指在同一時間點上用不同的測量方法或者工具測量多次，也可以是在不同的時間點，用同一種測量方法或者工具測量一次，也可以是前兩情況的結合。 假設在m個時間點上的重復測量情況，那么這些測量來自于以下正態分布協方差矩陣:

或者可以將之簡寫為的m×m階組內協方差矩陣)

這種情況，因為是用同一測量方法或者工具，所以不同時間點之間的測量是相關的。

線性混合模型通過調整隨機設計矩陣和定義協方差矩陣和 來調試模型。常見運用中，對均衡完整資料的重復測量設計通常假定的邊際協方差或者是非結構化的(Unstructured，即任意兩點間的相關不等或不完全相等)或者是等相關結構化的(Compound Symmetry，也稱復合對稱性，即任意兩時點的相關是相等的)。后者可以直接通過指定而得到。

表組內方差-協方差結構常見選擇

注:1 代表當滿足右邊括號里的條件時，左邊的值存在(乘以1)

表示第i個和第j個協變量之間的歐幾里德(Euclidean)距離，由輸入數據的觀測值決定

在線性混合效應模型中，通過指定G的一般協方差結構和任一個R的常用結構，可以得到整體的方差-協方差結構。表1的第一和第二種是常見的協方差結構，同時，可以看到后面三種協方差結構因為考慮了距離等因素，更有空間概念。這里筆者將引入本文的關注點，實際實驗中，如果是非等間距的實驗，那么方差-協方差結構應該要考慮空間距離，而不是簡單地選擇非結構化的或等相關結構化的協方差結構。下面，筆者通過實例就這點做些說明。這些協方差結構的選擇都可以通過SAS中的PROC MIXED中的選項實現。

二、實例分析

例:欲了解動物實驗中某藥物用藥計量對牛體重的影響。實驗入組40頭牛 (16頭母牛，16頭公牛)，完全隨機區組設計。試驗中，各受試的牛將在基線，第15天，第21天，第29天和第43天分別測試體重。描述統計分析見表2。

考慮到基線體重也是體重變化的一個重要因素，我們將引進基線體重作為線性混合效應模型中的協變量，同時考慮固定因素:組別，性別和測試時間，隨機因素:實驗編號和入組號，可參考以下SAS程序:

proc mixed data=test;

class day gender trtgrp blockid subjid;

model weight=gender|trtgrp|day base/ddfm=kr;

random subjid(blockid);

repeated day/subject=subjid type=type.;

run;

簡單說明:random語句放的是上面提到的隨機因素。Repeat語句放的是重復測量的變量基于每個測試動物個體的每個測試時間(day)，程序中type.處可以填寫模型所需的協方差結構類型，UN， CS， SP(POW)(Day)等等。SAS輸出結果中‘Fit Statistics’顯示模型擬合AIC值，值越小擬合結果越好。分別用不同的協方差結構進行測試，得到下表3:

表3

參考文獻:

[1] SAS for Mixed Model

[2] Robert M， Hamer， Mixed-Up Mixed Models: Things That Look Like They Should Work But Don’t， and Things That Look Like They Shouldn’t Work But Do