復方羅紅霉素緩釋微丸的制備

【摘要】本文提出了擠出滾圓法中對羅紅霉素素丸和鹽酸氨溴索素丸收率影響較大的因素，結果表明，擠出轉速、滾圓速度、滾圓時間這三個因素對微丸的收率有較大的影響，調整好這三個因素可得到收率高、圓整度均好的微丸。

【關鍵詞】羅紅霉素;鹽酸氨溴索;緩釋微丸

【中圖分類號】R943【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)14-046-1

有研究表明[1-2]，同時服用鹽酸氨溴索和羅紅霉素，鹽酸氨溴索可使羅紅霉素在肺內及分泌物中的濃度顯著提高，使羅紅霉素抗菌效力更強，療程縮短。基于此兩種藥物合用特點，國外已經將羅紅霉素和鹽酸氨溴索制成復方制劑，并已上市。

1素丸制備工藝

將羅紅霉素及相應輔料分別過80目篩，混合均勻，加入適量蒸餾水制軟材，擠出，滾圓。于50℃烘箱中干燥，取出過篩分級即得素丸。將制得的素丸過篩，以18-24目微丸與投料量相比，計算收率。羅紅霉素素丸的平均收率為75.4，鹽酸氨嗅索素丸的平均收率為76.l。表面形態肉眼觀察，微丸為白色球體，外觀美觀，表面光滑圓整，幾乎無相互粘連現象。圓整度是微丸的重要指標之一，反映了素丸成球性的好壞，直接影響包衣液在小丸表面上的沉降鋪展，進而影響小丸的包衣質量與釋藥特性。本文采用測定微丸的平面臨界穩定性來評價小丸的圓整度，其方法為:將1g微丸置一平板上，將平板一側抬起，測量微丸開始滾動前傾斜平面與水平所夾的角，角越小，表明圓整度越好。羅紅霉素素丸的為12.40°，鹽酸氨溴索素丸的為12.1°。稱取一定量(m)微丸，置于l0mL量筒中，從距離桌面5cm處下落，振動3次，測定其體積v，按堆密度=m/v計算。經實驗，羅紅霉素素丸的堆密度為0.764g/ml，鹽酸氨溴索素丸的堆密度為0.778g/ml。稱取一定量的微丸W1置于片劑四用儀脆碎盒中，加入4個一定大小的小球，震蕩5min，取出微丸，過24目篩，稱量留在篩網上的微丸重量W2，根據下式計算脆碎度:Fr=(W1-W2)/W1，羅紅霉素素丸的脆碎度為3.2%，鹽酸氨溴索素丸的脆碎度為3.8%。

2素丸制備工藝的影響因素

制備微丸的過程中，關鍵是要制備出圓整度好、粒徑分布范圍窄的微丸。在擠出滾圓過程中涉及到大量的工藝參數，擠出速度，滾圓過程中滾圓速度，滾圓時間和滾圓載物量，篩板孔徑。本文以微丸的圓整度和收率為指標，考察制備素丸的工藝條件。擠出速度對成丸有明顯影響。擠出速度過快，物料不夠緊密，成條不圓滿，擠出物質量差，這種物料在滾圓時會發生碎裂，形成大量細粉，嚴重影響微丸質量，使粒度分布過寬，微丸收率降低。反之，擠出速度過慢，則耗時太長，且物料在圓筒內反復擠壓造成物料失水干燥，影響微丸的圓整度且浪費時間。因此選擇擠出速度為30rpm.滾圓速度為條狀物料提供剪切力和離心力，使之變為圓球狀。滾圓速度的大小直接影響微丸的成形，本文考察了三種滾圓速度下微丸的圓整度及收率。滾圓速度對微丸粉體學性質有顯著影響。滾圓速度快，微丸的圓整度高，收率也比較好。在慢的滾圓速度條件下，微丸易成啞鈴形，收率變小。在兼顧實驗結果和機器利用度的基礎上，選擇滾圓速度為30-40Hz。滾圓時間對微丸粉體學性質有顯著的影響。滾圓時間短，微丸圓整度不好，收率小。超過6min后，微丸的收率和圓整度變化不大。選擇滾圓時間為4-6min。固定素丸處方及其它工藝條件，用不同的篩板孔徑制備素丸，測定素丸的粉體學性質。篩板孔徑對微丸粉體學性質沒有顯著影響。為了獲得收率高、粒徑小的微丸，選定的篩板孔徑為0.8mm。滾圓載物量對微丸粉體學性質有明顯影響。投料量過少，得不到足夠的割、碰撞、摩擦，使微丸表面不夠光滑。故在允許的載物量范圍內，有足夠多的微丸進行切割、碰撞、摩擦，可以獲得質地沉重，光滑均勻且有一定圓整度的微丸。但是一次投料量過多的話，容易在擠出過程中使轉動的軸變熱，使物料失水變干，從而影響圓整度。所以綜合考慮，選擇滾圓載物量為30g。

通過各工藝因素的考察，認為影響擠出滾圓工藝的主要因素有三個:即A、擠出轉速;B、滾圓轉速;C、滾圓時間。三個因素對微丸性質影響程度為B>A>C。最優工藝條件為A2B2Z2，即擠出速度為30rpm，滾圓轉速為40Hz，滾圓時間為4min。3羅紅霉素素丸處方單因素考察以MCC作為輔料所制備的羅紅霉素素丸45min內釋放度僅為40%左右，由于羅紅霉素難溶于水，使得羅紅霉素素丸在溶出過程中只能溶解表面的羅紅霉素，而在素丸內部的藥物不能滲透出來，故考慮應用乳糖作為致孔劑。當處方中乳糖含量達到20%時，能有效地使羅紅霉素溶出。另外乳糖有輔助小丸成形的作用，在MCC用量一定時，加入適量的乳糖所制得的微丸有較好的外觀和圓整度。制備微丸常用的潤濕劑為水或乙醇/水的混合物。經過實驗發現，選擇水作為潤濕劑時，可得到表面光滑、潔白的羅紅霉素素丸。潤濕劑水的用量與處方中MCC的用量成正比。此處方中水量與處方中MCC用量之比為1:1，經過處方單因素考察，確定最佳處方為:羅紅霉素60%，微晶纖維素20%，乳糖20%，蒸餾水適量。羅紅霉素是大劑量藥物(300mg)，提高其在處方中的比例直接關系到成丸的好壞及服用的藥物數量。本文考察了40%，60%及80%三種藥物含量對微丸圓整度及收率的影響。藥物含量越少，所制得微丸的圓整度越好，收率也越高，但是藥物含量過少，不利于進一步的包衣及日后的裝膠囊，兼顧考慮到制丸的難度，本文選擇主藥含量為60%。

參考文獻

[1] 張寧，朱家壁.口服緩控釋制劑技術發展的新動向[J].國外醫學藥學分冊，2000，27(4):239-243.

[2] 單愛蓮，權菊香，魏敏吉，呂媛.羅紅霉素/鹽酸氨溴索復方片劑的藥代動力學試驗設計和4種Ⅱ期臨床試驗方案的比較[J].呼吸系疾病，2007(3):380-384.