伏隔核對情感的調節研究進展

趙增霞綜述，易 黎 審校

隨著神經環路研究的進一步深入，“伏隔核”這一結構和功能越來越被人們所認識。它是基底節的一個亞結構，在神經環路的調控方面起著重要的作用。特別是在獎賞及成癮行為環路的大量研究中，伏隔核的重要性已被人們所認可。近幾年來，神經精神病學領域的學者們將對伏隔核的研究逐漸轉移至對情感及認知行為方面的調控。以下是對伏隔核在各種行為學方面研究的總結，并著重對情感環路調節的分子機制進行了詳細闡述。

1 概述

1.1 細胞類型 在尾狀核的頭部和殼核的前面，有一個基底節的重要結構，稱之為伏隔核(nucleus accumbens，NAc)。在組織學上，伏隔核由多種不同類型的神經元構成［1］。中型多棘神經元(medium-sized densely spiny neurons，MSNs)是其中被發現的最重要的一類神經元，約占該部分區域總神經元數量的95%。根據這一類神經元所表達的神經遞質的不同，MSN 又包括含有D1 受體的MSNs(D1-MSNs)和含有D2 受體的MSNs(D2-MSNs)這兩種細胞亞型，它們均屬于一種γ 能輸出神經元或神經突起。另外一種存在于伏隔核中的神經元為乙酰膽堿能中間神經元，它在伏隔核中所占比例不到1%，是其中形態最大的神經元。乙酰膽堿能神經元通過乙酰膽堿受體投射于MSNs。另外還有3 種γ 能中間神經元類型:白蛋白型中間神經元(這類神經元可以表達白蛋白)、神經肽Y 型中間神經元(表達神經肽Y、生長抑素、一氧化氮合酶等)和鈣結合蛋白型中間神經元(可以表達鈣結合蛋白)。

1.2 輸入和輸出 伏隔核在不同的神經調控環路中起著至關重要的作用，尤其是對“邊緣系統”來說。其輸出神經元MSNs 主要通過兩種途徑將軸突投射到蒼白球，即直接通路和間接通路。伏隔核是基底節主要的信息輸入區域。不同腦區可以通過不同的神經遞質將興奮性或抑制性信息傳入。興奮性神經遞質谷氨酸，由前額皮層、海馬、下丘腦及杏仁核釋放，并使MSNs 產生興奮信號。伏隔核還可以接受由中縫核(主要由5-羥色胺能神經元構成)釋放的5-羥色胺的輸入，而其所產生的作用則依賴于它所結合的受體種類，即與D1-MSN結合產生興奮性作用，與D2-MSN 結合產生抑制性作用。

2 伏隔核所調控的行為及其機制

2.1 獎賞及成癮 獎賞是一種可以使動物產生愉悅感的積極刺激，而獎賞系統最初是由James Olds and Peter Milner 提出的［2］。他們研究發現，在斯金納箱中，大鼠更傾向于長時間頻繁刺激某些特定腦區。隨著相關領域研究的發展，人們發現了兩種獎賞環路，即中腦邊緣通路和中腦皮層通路。中腦邊緣環路是調控獎賞的主要結構之一。腹側被蓋區輸出纖維通過釋放多巴胺類神經遞質，經過前腦內側束，選擇性作用于D1 或D2 受體，并將信息傳達至伏隔核。然而中腦皮層環路則是4 種多巴胺能通路中的另一種環路。這一環路通過將信息從腹側被蓋區傳達至大腦皮質，來調控情感和認知功能。成癮是由于大腦獎賞、動機、記憶功能及相關機制異常所致的一種生物-心理-社會-精神方面的疾病［3］。與成癮相關的神經結構是外部杏仁核，其主要是由中央內側杏仁核、伏隔核和終紋組成。所以腹側被蓋區及伏隔核在成癮的調控中起著核心的作用。

2.2 情感 在神經科學領域，一種特定類型的神經元的激活或抑制均可以產生一種特定的情感。情感是一個通用術語，在心理學上，它是主要包括恐懼、焦慮、憤怒和攻擊行為。然而情感還與認知有著密切的聯系，嚴格意義上說，認知應該屬于情感的一個很重要的方面。我們在下面的內容中將主要講述到情感的發展、情感相關腦區及情感調控環路。早在1878 年，人類學家Broca 發表文章中就已經提出了“邊緣葉”這一名詞。他所界定的這一新結構只是包括胼胝體和海馬這兩個結構［4］。情感的解剖學基礎“Papez 環路”最初由James Papez 提出的［5］。之后，MacLean 陳述了一個更廣泛的“邊緣系統”的概念，主要包括海馬、扣帶回、杏仁核、前丘腦和紋狀體。隨著生物科學技術的進步，邊緣系統內部結構之間的聯系越來越明朗［6］，比如:海馬和前額皮質在抑郁的發展及演變過程中起著至關重要的作用。然而，在研究神經阻滯劑時，有科學家發現多巴胺能通路對抑郁樣行為的調節過程具有重要的影響［7］。隨后，相關領域專家們逐漸將注意力轉移至多巴胺能環路，尤其是伏隔核這個部位的多巴胺能調節方面。正如之前所述，伏隔核可以調節成癮及獎賞行為，尤其是本能行為(比如食物和性)，而伏隔核對情感的調節作用研究則是一個新的視角，它引起了一股新的研究熱潮。伏隔核局部的破壞會引起過量飲食，這與區域性的D1-多巴胺受體的信號傳導有關。相反，D1 和D2 多巴胺受體信號的共同刺激對恐懼的形成是必不可少的［8］。功能性的核磁共振成像中的血流動力學提示:伏隔核的功能狀態隨著焦慮的積極或消極逃避而改變［9］。強迫游泳性抑郁、快感缺乏及焦慮均屬于厭惡刺激。最近研究表明，社會厭惡可能由伏隔核的多巴胺和乙酰膽堿能系統調控，這一現象將被伏隔核-腹側被蓋區這一正反饋通路所加強［10］。此外，伏隔核還參與調節獲得性及社會打擊行為。

3 伏隔核調控情感的分子機制

隨著情感相關研究的發展，對伏隔核調控情感的分子層面的研究是必要的。這些與情感相關的分子研究對臨床診斷和檢測有很大幫助。下面是相關分子及其作用的描述。

3.1 ΔFosB 轉錄因子 ΔFosB 是FosB(早老基因fosB的轉錄蛋白)的一種截斷形式，它具有二聚體化及DNA 結合活性。與完整的FosB 相比，這一突變體丟失了形成有效激活蛋白(AP-1)的能力。通過免疫組化方法，研究者發現，慢性反復刺激S-D 大鼠后，在大鼠腦組織伏隔核中可見大量ΔFosB 存在。這些被誘導的ΔFosB 不能與膠質細胞中存在的特異性抗原GFAP 相匹配，卻可以和各種不同神經元細胞的標記物相匹配。由此得出結論:慢性應激刺激可以誘導伏隔核多種神經元細胞中ΔFosB 的產生［11］。而ΔFosB 的增加在抵抗抑郁及相關負面情緒中是必不可少的。具體的機制如下。通過雙轉基因小鼠的研究，Peakman 等進一步證實了伏隔核中ΔFosB 的增加可以提高AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑)谷氨酸受體亞單位GluR2 的水平［12］。在伏隔核中，轉錄因子ΔFosB 可以和GluR2 基因的啟動子相結合，促進GluR2 的轉錄與翻譯。而細胞膜中GluR2 的存在可以影響鈣離子細胞膜的通透性及內向整合電流的水平［13］，從而改變細胞的存在狀態。在宏觀上則表現為應對慢性應激反應的行為，如“社會逃避”行為。

3.2 acH3K14 真核細胞染色體的基本單位是核小體，而組蛋白是組成核小體結構必不可少的成分，其結構的改變會直接影響染色體的結構，從而影響某些蛋白的轉錄與翻譯過程。組成核小體的組蛋白包括H2A、H2B、H3、H4 這4 種，其中H3 組蛋白的主要功能是細胞程序和基因的選擇性表達［14］。曾有研究發現慢性可卡因接觸可以誘導紋狀體中H3 蛋白的高度乙酰化［15］，相反，急性可卡因暴漏可以誘導H4 組蛋白的改變。抗抑郁藥物對染色體的重塑作用的發現也促進了不同腦區中情感與乙酰化組蛋白之間的相互關系的相關研究［16］。在14 號位賴氨酸乙酰化組蛋白H3(acH3K14)是與伏隔核調控情感機制中密切相關的一種亞型。乙酰轉移酶(HATs)和組蛋白脫乙酰化酶(HDACs)是控制acH3K14 水平的兩種影響因素［15］。所以科學家們更傾向于使用組氨酸脫乙酰化酶阻斷劑注射于特定的腦區來觀察這一因素對情感和長期記憶的作用［17］。Covington 等人發現，在社會擊敗應激小鼠中，乙酰化的H3 首先會大幅度的增加，然后持續2 w 以上出現小幅度持續性增加。

3.3 活化狀態的BDNF 腦源性神經營養因子(BDNF)，是生物自身產生的神經營養物質的一種，其余的相類似的比如神經生長因子(NGF)、神經營養因子-3(NT-3)、神經營養素-4(NT-4)。BDNF 存在于大腦和外周，是神經存活的必須物質。這種神經營養因子通過兩種膜受體TrKB and LNGFR 來發揮生物學效應［18］。Grimm 推斷:腹側被蓋區(VTA)、伏隔核和杏仁核中BDNF 的增加在可卡因藥物暴露的應對中起著至關重要的作用［19］。大量研究證實伏隔核中，由BDNF 誘導的D3 多巴胺受體表達水平與成癮行為密切相關［20］。光刺激伏隔核可以逆轉BDNF 對嗎啡獎賞的抑制作用［21］。臨床研究也提示BDNF 水平的降低有助于抑郁癥患者的治療。通過對局部腦區bdnf 基因刪除技術和AAv病毒注射等慢性抗抑郁癥治療，Berton 證實了BDNF 是小鼠經驗依賴性社會厭惡形成的必備條件。

3.4 IκKB κB 激酶抑制劑(IκK)是一種參與感染及免疫反應的酶復合物。而IκKB 是IκB 蛋白介導的磷酸化的一種重要的亞單位。核轉錄因子κB(NF-κB)通常是與κB 激酶抑制劑相結合，核轉錄因子κB 的活化形式可以調控大量基因的表達［22］。研究證明，與正常的C57 小鼠相比，P50 和不完善的NF-κB 轉錄復合轉基因小鼠表現的更焦慮。所以推測IκK 通過改變上游NF-κB 家族，從而影響相關基因的表達。IκK 通過誘導薄脊柱的形成來調節情感，尤其是社會擊敗應激。IκK 活性的增加可以活化許多下游通路，如:胰島素、神經營養信號轉導通路。

4 展望

在神經科學領域，科學家們早期通過使用相關的阻斷劑或者激動劑來研究特定類型神經元的作用。這種方法存在很多弊端，比如:這些藥物作用的具體細胞類型、藥物濃度和體積的控制等。后期光遺傳學技術被發現和完善以后，精細的神經環路研究有了無限的發展空間。光遺傳學促進了行為神經科學的研究。借助于此項技術，不同腦區神經元的特殊細胞亞型逐漸被人們認識，行為學調控機制如成癮、獎賞及情感等也逐漸完善。相關神經環路研究的完善給臨床神經精神科提供了強大的理論支撐。

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