拉米夫定加重組乙肝疫苗治療慢性乙型肝炎62例

西安消防支隊衛生隊(西安710050)

董 娜 聶書偉△

臨床研究表明,拉米夫定(Lamivudine)是治療慢性乙型肝炎的核苷類抗病毒藥物,具有副作用小,療效肯定,易為患者接受等優點[1]。部分患者可出現血清乙型肝炎病毒(HBV)水平降低,丙氨酸轉氨酶(ALT)恢復正常,HBeAg轉陰和(或)出現HBeAg/抗-HBeAb血清轉換[2～4]。我們研究拉米夫定聯合重組(CHO細胞)乙肝疫苗(Recombine hepatitis B vaccine,r HBV)治療慢性乙型肝炎的療效,并對患者治療前后的乙肝病毒指標和纖維化指標變化進行分析。

對象與方法

1 研究對象 選擇陜西省第四人民醫院2005～2008門診治療慢性乙型肝炎共84例,男54例,女30例,年齡18～56歲,平均31±11歲,均為血清HBeAg和HBV-DNA陽性伴肝功能異常的患者?；颊叻譃橹委熃M和對照組,治療組62例,男44例,女18例;對照組22例,男12例,女10例。全部患者符合2005中華醫學會肝病學分會和中華醫學會肝炎病學分會聯合制定《病毒性肝炎防治方案》的診斷標準[5]。兩組病例在年齡、病程、血清丙氨酸轉氨酶(ALT)和膽紅素(TBil)均值經統計學比較有可比性(P＞0.05)。所有病例Hbs Ag,HbeAg和HBcAb均持續陽性均在1年以上,抗-HIV,抗-HDV和抗-HCV均陰性;HBVDNA＞109copy/L,且最近半年未用過抗HBV藥物。

2 治療方法 治療組在保肝治療基礎上,口服拉米夫定(葛蘭素史克公司生產)100 mg/d,上臂三角肌內注射r HBV(蘭州生物制品研究所生產,國藥準字S19983014)10μg,每月2次,12個月。對照組采用一般保肝對癥等治療。兩組均于治療前,治療后6、12個月抽取患者外周血,檢測血常規,肝功,腎功,乙肝5項,HBV-DNA定量,肝纖維化指標,即透明質酸(HA),層粘蛋白(LN),Ⅲ型前膠原(PⅢNP)和Ⅳ型膠原(CⅣ)。

3 統計學處理 用SPSS11.0統計軟件進行分析,計數資料采用 χ2檢驗;計量數據用±s表示,方差齊同時,組間比較采用方差分析,方差不齊同則采用非參數分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1 肝功和病毒學指標 治療組62例患者口服拉米夫定加注射r HBV后自覺癥狀均有不同程度的改善,癥狀緩解多在治療后1～3個月開始。肝功ALT,天門冬氨酸轉氨酶(AST)降低,尤以治療12個月后明顯(P＜0.05);HBeAg陰轉率為29.0%(18/62),對照組的陰轉率為9.1%(2/22,P＜0.05);HBV-DNA定量降低兩個數量級以上者占74.2%(23/31),與對照組差異非常顯著(P＜0.01),見表1。

表1 拉米夫定加r HBV治療前后ALT,AST和HBV-DNA定量(±s)

表1 拉米夫定加r HBV治療前后ALT,AST和HBV-DNA定量(±s)

注:與治療前(0月)比較*P＜0.01;與對照組(6個月)比較#P＜0.01;與對照組(12個月)比較 △P＜0.01。

組別n檢測時間(月)ALT(nkat/L)AST(nkat/L)HBV-DNA(copy/L)治療組 62對照組 22 0 1587±817 1677±627 5.03×109±3.13×105 6 588±243 762±318*3.79×106±2.05×103*12 455±213*#488±240*#8.11×105±3.69×103*#△0 1609±925 1688±735 4.89×109±3.24×105 6 1071±438 1564±563 2.49×109±6.01×105 12 862±383 1283±375 1.95×108±4.18×105

2 纖維化指標變化 治療組與對照組患者在治療前血清肝纖維化指標水平無顯著性差異(P＞0.05)。但患者在治療后6、12個月后血清肝纖維化指標 與對照組比較差異顯著(P＜0.01),見表2。

表2 拉米夫定加r HBV治療前后血清肝纖維化指標(μg/L,±s)

表2 拉米夫定加r HBV治療前后血清肝纖維化指標(μg/L,±s)

注:與治療前(0月)比較*P＜0.01;與對照組(6個月)比較#P＜0.01;與對照組(12個月)比較△P＜0.01

組別n檢測時間(月)透明質酸 層粘蛋白III型前膠原 Ⅳ型膠原治療組 62對照組 22 0 195.3±64.1 138.1±37.0 197.0±96.1 124.0±75.1 6 157.1±53.8*103.4±35.7*147.4±61.5*67.3±37.6*12 101.1±33.6*#82.3±29.1*#108.2±66.2*#62.5±28.3*#△0 258.3±129.2 138.7±66.8 218.1±85.7 165.1±77.4 6 178.5±102.6 135.4±60.4 196.7±87.2 145.5±47.9 12 196.6±103.2 142.8±51.1 211.2±75.4 128.2±52.1

拉米夫定加r HBV治療組觀察6個月有12例(19.4%)于6～9個月出現癥狀加重和血清指標改變等“反彈”表現,但無出現肝功能衰竭而死亡病例。對照組4例(12.9%)出現肝硬化體征(包括腹水、消化道出血等)和血清指標改變,經積極治療無死亡病例。

討 論

我們對62例慢性乙肝患者治療結果觀察,拉米夫定加乙肝疫苗可顯著抑制HBV復制,使大多數患者肝功能復常,治療6個月,血清ALT,AST明顯改善,治療12個月,血清ALT,AST基本恢復正常(P＜0.01)。HBV-DNA定量在治療6個月時明顯下降,大部分患者已降至可檢測水平以下,和對照組有差別顯著的統計學意義(P＜0.01)。血清HA、LN、PIIINP和CⅣ是肝纖維化形成過程中不同環節的產物,聯合檢測可以反映膠原,蛋白多糖和糖蛋白等細胞外基質(ECM)的代謝情況,與肝纖維化程度有明顯相關性,其血清水平的高低能較好地反映出肝纖維化改變的程度[6]。我們研究表明,拉米夫定加乙肝疫苗治療后肝纖維化指標也明顯下降(P＜0.01),與ALT,AST恢復正常有很好的相關性。

拉米夫定是一種合成的二脫氧胞嘧啶核苷類藥物,它可以抑制HBV病毒復制。對失代償期肝硬化可改善肝臟功能,延長一定生存期。但不能逆轉已衰竭的肝臟和嚴重并發癥。值得注意的是在肝硬化患者,用拉米夫定后有較早出現YMDD變異的傾向[1～3]。目前對失代償肝硬化患者,一旦發生YMDD變異可加用阿德福韋[4,6]。隨著阿德福韋和其他新一代核苷類藥的面世,拉米夫定在肝硬化時的應用可能會更為廣泛[3,6～8]。

服用拉米夫定和肌注乙肝疫苗12個月內,無明顯嚴重不良事件反應,耐受性良好,安全性較高,與文獻報道相一致[7]。在治療過程中,部分患者可能出現“反彈”,病情反復,ALT,AST復升,HBV-DNA升高。出現“反彈”的原因是多方面的,與治療中病毒變異、機體抵抗力等因素相關[8]。對于長期服用拉米夫定產生乙肝病毒變異的情況,臨床上要注意密切觀察,定期復查相關指標,出現變異或有病情反復者,及時給予保肝對癥治療,聯合其他的核苷類藥物、停藥或改用其他抗病毒[9,10]治療。拉米夫定聯合其他藥物治療乙肝也有一定療效[11],但長期療效有待驗證。拉米夫定對失代償期的乙型肝炎肝硬化患者能改善肝臟儲備功能和生存率,降低并發癥的發生率和病死率,且應用安全[11,12]。干擾素和核苷類似物只能抑制HBV復制,而不能在體內徹底清除HBV,因此停藥的復發率較高。免疫調節劑可以提高人體的免疫調節功能,尤其是對HBV特異性細胞免疫,可以識別和破壞HBV感染的靶細胞,清除HBV[8,12]。因此,在慢性乙型肝炎的抗病毒治療中,應用有效的免疫調節劑,提高人體的免疫功能,打破免疫耐受,是十分重要的。

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