頸動脈支架植入術前后血清S100B 的變化及依達拉奉對其干預作用

梅 斌 劉煜敏 李華剛

頸動脈狹窄是目前導致缺血性腦卒中的主要病因之一, 隨著頸動脈支架植入術(carotid artery stenting ,CAS)的開展,癥狀性狹窄帶來的腦卒中風險得到解除,但是術后帶來的血流再分配可造成原本顱內缺血區(qū)神經元細胞的再灌注損傷。血清中S100B 蛋白是反映腦損傷程度的特異性蛋白,也是損傷后神經元細胞死亡級聯(lián)反應中的一個重要環(huán)節(jié)[1]。支架植入術治療頸動脈狹窄過程中再灌注損傷是否會造成S100B 的變化? 本研究在進行頸動脈支架植入術過程中通過應用自由基清除劑依達拉奉進行干預,現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來源于2008 年12 月-2010 年6 月在武漢大學中南醫(yī)院神經內科成功行血管內支架成形術治療頸動脈狹窄的患者,術前所有患者通過磁共振血管成像(magnetic resonance angiography ,M RA)、頸部血管彩超以及數(shù)字血管減影(digtal subtraction angiography,DSA)檢查,診斷為頸動脈狹窄,均為直接“責任”病變,共入組38 例。入組標準:(1)有缺血性癥狀或短暫性腦缺血發(fā)作(T IA)、分水嶺腦梗死;(2)采用北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗協(xié)作組(NASCET)標準[2]評估頸動脈狹窄程度,確定頸動脈狹窄≥70%;(3)距最近1 次梗塞灶形成≥4 周;(4)患者肌力≥III 級,無精神疾病及智能障礙:(5)患者家屬簽署知情同意書;(6)肝腎功能在正常范圍,無器質性心臟疾患。隨機將38 例患者分為2 組,治療組19 例,其中男12 例,女7 例,年齡48 ～75 歲,平均年齡61.4±12.3歲;對照組17 例,其中男性10 例,女性7 例,年齡50 ～73 歲,平均年齡63.2±13.1歲。2 組患者中均具有高血壓病,高血脂病,糖尿病及吸煙等危險因素,治療組和對照組年齡、性別及危險因素在統(tǒng)計學上無顯著差異(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 2 組患者術前常規(guī)查頭顱CT/MRI、頸部超聲、心電圖,在術前3 d 開始口服阿斯匹林300 mg/d 及氯吡格雷75 mg/d,手術前常規(guī)靜脈持續(xù)泵入尼莫地平注射液(3 ～5 ml/h),持續(xù)24 h,術中及術后血壓控制在(110 ～130)/(70 ～85)mmHg ;手術中所有患者均采用保護傘(Angioguard,美國Cordis)和自膨支架(Precise stents,美國Cordis)。術中在保護傘釋放后予以肝素鈉3000 U 入壺,后每小時追加800 U 共4 次,術畢6 h 左右拔除鞘管后,低分子肝素鈉0.4 ml 皮下注射,每12 h 1 次,共3 d。兩組在保證基礎治療的前提下治療組在手術開始前將依達拉奉注射液30 mg 加入生理鹽水100 ml 靜滴,2 次/d,連用7d,對照組予以生理鹽水100 ml 靜滴,2 次/d,連用7 d。

1.2.2 2 組患者在手術前(T1)、支架植入時(T2)、支架植入后4 h(T3)及支架植入后24 h(T4),支架植入后7d(T5)各時間點抽取5 ml 靜脈血樣,不加抗凝劑,血液自然凝固后在4 ℃下以2 000 r/min 離心10 min 后分離血清,并冷凍(-20 ℃)保存,解凍后立即檢測, 以電化學發(fā)光免疫法, 采用Elecsys S100 試劑盒,在Elecsys 2010 分析儀(美國Roche)上檢測S100B 含量。檢測過程根據(jù)試劑盒說明書,所有血樣平行檢測2 次。

1.2.3 統(tǒng)計學方法處理 采用SPSS 11.0 統(tǒng)計軟件。數(shù)據(jù)以±s表示,組內比較采用配對t檢驗,組間比較采用單因素方差分析。檢驗水準α=0.05。

2 結 論

兩組患者血清S100B 含量在手術前(T1)、支架植入時(T2)比較無差異,支架植入后6h(T3)及支架植入后24 h(T4)。S100B 含量均有所升高,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),但是治療組升高幅度低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。支架植入后7 d(T5)2 組S100B 含量均下降,但治療組仍低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)見表1。

表1 兩組S100B 蛋白水平比較(μg/L, ±s)

表1 兩組S100B 蛋白水平比較(μg/L, ±s)

注:與對照組比較, *P ＜0.05

不同的相點S100B 蛋白水平組別病例數(shù)T1 T2 T3 T4 T5治療組 19 0.21±0.046 0.20±0.051 0.44±0.056*0.48±0.087*0.20±0.064*對照組 17 0.19±0.071 0.21±0.068 0.61±0.031 0.72±0.053 0.35±0.074

3 討 論

S100B 蛋白主要分布于中樞神經系統(tǒng)和周圍神經系統(tǒng)的神經膠質細胞、某些神經元、黑色素細胞、軟骨細胞和脂肪細胞中,是一類分子量較小的酸性鈣結合蛋白,具有廣泛的生物學活性。Nicola 等發(fā)現(xiàn)S100B 蛋白在血腦屏障損傷后的外周血中有明顯的時間變化規(guī)律,并且與血腦屏障開放程度相關,在腦組織損傷后腦脊液中升高的S100B 通過受損的血腦屏障進入血液,提出腦脊液和血的S100B 蛋白升高可作為中樞神經系統(tǒng)損傷比較特異和靈敏的標志[3]。Kim 等認為S100B 蛋白是最能反應腦損傷程度的特異性蛋白[4]。

頸動脈支架成形術(CAS)已成為目前治療頸動脈狹窄的重要方法。狹窄的血管通過支架對其血管管腔的再建,一方面患者長期處于慢性缺血的腦組織得到了大量的血流分配;另一方面長期的缺血狀態(tài)導致血腦屏障結構出現(xiàn)病理性改變,血流恢復后增高的灌注壓破壞血腦屏障,血液成分滲透到組織間隙,導致腦組織腫脹, 小動脈纖維素樣壞死及出血、神經元細胞的損傷,并產生大量的自由基[5]。自由基作用于細胞磷脂膜多價不飽和脂肪酸,可導致脂質過氧化;誘導RNA、DNA、氨基酸和蛋白質發(fā)生氧化和交聯(lián);促進多糖分子聚合和降解,引發(fā)脂質過氧化瀑布效應,破壞神經元,使蛋白變性、DNA 斷裂、細胞膜受損,離子轉運障礙[6]。另外,還導致谷氨酸釋放,加重興奮毒性,在延遲性神經元死亡中起關鍵作用[7],且腦組織因為多不飽和脂肪酸濃度高、抗氧化能力差和氧耗量高而對自由基損傷特別敏感。S100B 在正常情況下不能通過血腦屏障,在正常人血清中含量較低[8]。腦組織的損傷直接導致腦細胞和血腦屏障的廣泛破壞,血清S100B 蛋白迅速升高。由于它的半衰期短,血清S100B 蛋白水平在腦損傷后短時間內可迅速下降。但由于腦損傷后膠質細胞遲發(fā)性功能障礙或持續(xù)死亡可引起S100B蛋白外溢,繼發(fā)性腦損害使血腦屏障進一步破壞,可使血S100B 蛋白出現(xiàn)繼發(fā)性升高或持續(xù)性高值[9]。本研究中2 組患者在進行頸動脈支架植入前后血清中的S100B 蛋白含量均發(fā)生變化,即一度升高,而且具有統(tǒng)計學意義,表明在隨著血流的恢復,患者不同程度上都出現(xiàn)了再灌注損傷。在支架植入后6 h和24 h 時S100B 蛋白含量升高最為顯著,到手術后第7 d 由于血流再灌注帶來的原發(fā)性損害及繼發(fā)損害減輕,所以含量有所下降。

依達拉奉作為一種新型自由基清除劑,血腦屏障的通透率為60%,可清除具有高度細胞毒性的羥基基團,降低羥自由基的水平,抑制脂質過氧化作用[10],同時抑制花生四烯酸、白三烯及腦細胞的過氧化作用,減輕腦水腫和腦細胞損傷,對腦細胞有保護作用。Ogasaw ara 等報道在頸內動脈夾閉前預先使用依達拉奉可以降低術后高灌注狀態(tài)的發(fā)生率[1 1] 。

本研究中治療組在頸動脈支架術前加用依達拉奉后可明顯減輕再灌注帶來的腦組織損傷,S100B蛋白雖仍有所增高,但是低于對照組。

綜上所述,通過檢測血液中的S100B 蛋白含量在一定程度上可以作為評估頸動脈支架植入術后出現(xiàn)再灌注損傷程度的指標,有利于在出現(xiàn)臨床癥狀及影像學發(fā)生變化前期盡早發(fā)現(xiàn)和干預。在支架植入術前后使用依達拉奉可以減輕再灌注對腦組織造成的損傷,起到神經保護作用,從而改善患者預后。

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