高血壓早期腎損害臨床治療

郭立峰 亓俊華 李傳慶

隨著高血壓治療指南的貫徹，高血壓的目標控制比例逐年增高。但由于既往高血壓的不規范用藥及高血壓發病率的升高，心、腦、腎等靶器官損害失代償的比例逐年上升，嚴重危及患者的生活質量和勞動能力。高血壓病并發腎臟損害早期表現較隱匿，臨床常規檢查發現時病情多屬中、晚期，目前臨床治療手段難以逆轉［1］，故早期診治至關重要。本研究旨在探討他汀類調脂藥辛伐他汀滴丸和血管緊張素受體阻斷劑坎地沙坦酯對高血壓早期腎損害的改善效果。

1 資料與方法

1．1 一般資料 按照世界衛生組織和國際高血壓學會2005年高血壓診斷標準，以血 β2微球蛋白(β2-MG)水平 ＞2．6 mg/L作為早期腎損害的標準［2］選擇高血壓早期腎損害患者116例，隨機分為觀察組和對照組，每組58例。觀察組男38例，女20例;年齡38～76歲;對照組男37例，女21例;年齡37～77歲。全部病例均除外:(1)繼發性高血壓;(2)腦出血;(3)肝功能異常;(4)糖尿病;(5)痛風;(6)導致β2-MG升高的炎癥和腫瘤;(7)血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)已超過檢驗值上限;(8)不合作者。

1．2 用藥方法 觀察組每天口服坎地沙坦酯4～8 mg，辛伐他汀滴丸10 mg。若收縮壓(SBP)高于140 mm Hg和或舒張壓(DBP)高于90 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，坎地沙坦酯已用至最大量仍不能控制時加用非洛地平。蛋白尿患者血壓的控制標準按照2005年世界衛生組織及國際高血壓協會(WHO/ISH)的標準，當尿蛋白≥1 g時，逐漸控制血壓在125/75 mm Hg以下;當尿蛋白＜1 g時，控制血壓在130/80 mm Hg以下。對照組除不用辛伐他汀滴丸外，余治療與觀察組相同。2組均隨訪半年。

1．3 觀察指標 治療前和隨訪結束時分別記錄患者血壓，測定血總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、晨尿微量白蛋白(MA)、β2-MG、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖酐酶(NAG)，內生肌酐清除率(Ccr)(血肌酐計算法)。治療中注意肝、腎功能和電解質的監測。

1．4統計學分析應用SPSS 13．0統計軟件，計量資料以ˉx±s表示，采用t檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 血壓變化 2組用藥后SBP及DBP均有顯著下降(P＜0．05)，2組血壓下降幅度差異無統計學意義(P ＞0．05)。見表1。

表12組治療前后血壓變化n=58，mm Hg，ˉx±s

2．2 血脂變化 觀察組治療前后TC、LDL-C均有明顯下降(P＜0．05)，TG輕微下降，HDL-C輕度升高，但差異無統計學意義(P＞0．05)。對照組治療前后血脂的變化無統計學意義(P＞0．05)。觀察組和對照組治療后比較，TC、LDL-C下降差異有統計學意義(P ＜0．05)。見表2。

表22組治療前后血脂變化n=58，mmol/L，ˉx±s

2．3 腎功能指標的變化 2組治療前后MA、β2-MG和NAG均有明顯下降，Ccr明顯改善(P＜0．05)。觀察組較對照組變化更加顯著，差異有統計學意義(P＜0．05)。見表3。

表32組治療前后腎功能指標變化n=58，ˉx±s

2．4 不良反應 2組病例未出現明顯藥物不良反應，均完成治療和觀察。

3 討論

腎臟是高血壓損害的靶器官之一，高血壓和血脂紊亂、蛋白尿是高血壓腎損害的獨立危險因素［3］，在過去10年中美國終末期腎病以每年9%的速度增長，其中因高血壓而引起終末期腎病新患者占28%［4］。近年我國高血壓而導致終末期腎病的發病率正呈逐年上升的趨勢，已成為終末期腎病的主要病因之一。約10%高血壓患者死于腎功能衰竭［5］。因此深入探討高血壓腎損害的發病機制和早期臨床防治尤為迫切。

目前關于高血壓引起腎小球硬化的機制有很多學說，有學者提出的高濾過假說和Laragh提出的腎小球異質性假說普遍被接受［6］。Brenner認為腎小球出球小動脈較入球小動脈收縮明顯，所以引起腎小球內壓升高，尿蛋白漏出，腎小球毛細血管血流動力學改變，使腎臟固有細胞產生多種細胞因子，導致細胞外基質的積聚，使腎小球硬化進展。另一方面Laragh認為高血壓患者腎組織的腎小球損害程度各異，引起這種損害是由于各個腎單位與腎素-血管緊張素系統相關性不同。

眾多的隨機對照試驗證明，ACEI及ARB具有非降壓依賴性的腎臟保護作用，可有效抑制早期腎病向臨床腎病的進展，以及臨床腎病終末事件的發生［7］。但此類藥并不能完全阻斷AngⅡ的作用。近年多項腎病動物模型實驗證實他汀類具有降低尿蛋白和延緩腎功能不全進展的作用，獨立于調脂作用之外［8］。Sukhija等［9］對19 755 例患者臨床資料分析，他汀類藥物的非調脂保護腎功能作用可使患者進展為腎功能不全的可能性下降13%。高血壓和血脂紊亂兩者并存時，可加速腎損害的進展。聯合應用ARB和他汀類調脂藥即能降血壓又能調脂，且又具有獨立于降壓和調脂作用之外的腎臟保護作用。眾多研究表明，血、尿β2-MG及 Ccr、MA和NAG等是目前比較公認的檢測原發性高血壓早期腎損害的敏感而可靠指標［1，10］。

本研究選用對血管緊張素Ⅱ受體1(AT1)拮抗作用強大的坎地沙坦酯和臨床口服耐受性良好、不良反應較輕的辛伐他汀滴丸應用顯示:不論單用坎地沙坦酯或聯合辛伐他汀滴丸都能明顯降低患者血壓和改善造成早期腎損害的各項敏感指標，減少尿蛋白。但坎地沙坦酯和辛伐他汀滴丸聯合應用患者的血脂和腎功能改善、尿蛋白的減少明顯優于單用坎地沙坦酯患者。坎地沙坦酯能有效降低外周血壓、改善腎小球毛細血管血流動力學、減少腎臟局部血管緊張素Ⅱ緩解腎小球硬化。辛伐他汀滴丸也有增加血液和腎臟局部一氧化氮水平，降低腎臟局部血管緊張素Ⅱ作用。它通過阻斷甲羥戊酸途徑造成非甾體類異戊二烯化產物生成的減少，使細胞內包括G蛋白在內的許多重要蛋白質的異戊二烯化修飾受到抑制，進而減輕腎臟系膜細胞增殖及腫瘤壞死因子等細胞因子的分泌，減輕細胞外基質的積聚及調節炎癥、抗血栓形成和改善內皮功能緩解腎小球硬化等綜合作用，從而發揮有效腎臟保護作用。

本研究證明坎地沙坦酯和辛伐他汀滴丸有良好協同改善腎損害作用，合用對高血壓腎損害的早期改善作用更顯著，對逆轉高血壓的早期腎損害可能具有重要的臨床意義。無嚴重不良反應，臨床耐受性良好。

1 劉景生，劉麗，王慧珍．原發性高血壓患者動態脈壓與腎損害關系研究．河北醫藥，2010，32:71-72．

2 葉應嫵，王毓三，申子瑜主編．全國臨床檢驗操作規程．第3版．南京:東南大學出版社，2006．712．

3 許頂立，任昊．高血壓病腎臟損害的診斷與防治．中華心血管病雜志，2004，32:190-192．

4 Ruilope LM．The kidney as a sensor of cardiovascular risk in essential hypertension．J Am Soc Nephrol，2002，13:165．

5 中華醫學會腎臟病分會透析移植登記工作組．1999年度全國透析移植登記報告．中華腎臟病雜志，2001，17:77-78．

6 室谷嘉一，史春紅，李昌臣．高血壓性腎損害．日本醫學介紹，2007，28:301-303．

7 Zoja C，Corna D，Rottoli D，et al．Effect of combining ACE inhibitor and statin in severe experimental nephropathy．Kidney Int，2002，61:1635-1645．

8 Chmielewski M，Zdrojewski Z，Rutkowski B．Mechanisms of statin nephroprotective actions．Przegl Lek，2002，59:519-522．

9 Sukhija R，Bursac Z，Kakar P，et al．Effect of statins on the development of renal dysfunction．Am J Cardiol，2008，101:975-979．

10 王飛，卜培莉．高血壓早期腎損害的監測指標．心血管病學進展，2009，30:79-83．