清潔溶劑應用于吡蟲啉合成工藝中研究

張 麗趙惠明鄭先軍吳建一,3

(1.嘉興學院生化學院,浙江 嘉興314001;2.常州大學化學化工學院,江蘇 常州213164; 3.嘉興市化工清潔工藝重點實驗室,浙江 嘉興314001)

清潔溶劑應用于吡蟲啉合成工藝中研究

張 麗1,2趙惠明1鄭先軍1吳建一1,2,3

(1.嘉興學院生化學院,浙江 嘉興314001;2.常州大學化學化工學院,江蘇 常州213164; 3.嘉興市化工清潔工藝重點實驗室,浙江 嘉興314001)

以2-氯-5-氯甲基吡啶為原料，用清潔溶劑乙醇代替乙腈，采用硝基胍法對吡蟲啉的合成進行了工藝改進。考察了溶劑、溫度、原料配比、時間等因素對反應的影響。獲得以乙醇為溶劑的最佳合成工藝條件：反應溫度40℃，原料配比n乙二胺:n2-氯-5-氯甲基吡啶=2:1，反應時間為3 h，得到中間體2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的產率為75.5%，純度為95.30%。

2-氯-5-氯甲基吡啶；硝基胍；吡蟲啉；合成；清潔工藝

有機溶劑在醫藥中間體等合成中的濫用已成為造成環境污染的元兇，特別是有毒有害溶劑的使用對生產作業區、大氣等環境帶來了極大的危害，嚴重影響操作工人的身體健康。有毒有機溶劑具有較強的揮發性、親脂性，其產生的毒害作用多種多樣，除了對皮膚、黏膜有不同程度的刺激作用外，許多有機溶劑能引起中樞神經系統的非特異性抑制、周圍神經疾患和全身麻醉作用。有的溶劑能特異性地損害神經系統、血液系統和生殖系統以及肺臟、心臟、肝臟與腎臟等器官，造成特殊的損傷和化學源猝死，甚至具有致癌或潛在的致癌作用[1]。因此，為避免生產過程的污染問題，選用低毒或無毒溶劑來替代有毒溶劑是化工清潔工藝的重要研究范疇。

吡蟲啉是1991年德國拜耳公司和日本特殊農藥公司聯合開發出的第一個煙堿類殺蟲劑[2]，它是一類高效、低毒、安全、高選擇性的新型殺蟲劑[3]，在國內外市場發展很快。該農藥合成的文獻報道[4-9]發現幾乎所有路線均采用乙腈為溶劑，乙腈易燃，其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物，遇明火、高熱或與氧化劑接觸，有引起燃燒爆炸的危險。與硫酸、發煙硫酸、氯磺酸、過氯酸鹽等反應劇烈。乙腈對人體健康危害很大，人吸入>5×10-4，惡心、嘔吐、胸悶、腹痛等。急性中毒：面色灰白、虛弱無力、惡心、嘔吐、流涎、腹痛、腹瀉、胸悶、胸痛，嚴重者可出現呼吸抑制、血壓下降、昏迷、抽搐等癥狀。可因昏迷、抽搐、呼吸衰竭、心臟停搏而死亡。作者嘗試將乙醇、甲醇或丙酮來替代乙腈以硝基胍的合成路線改進工藝，以達到清潔生產的目的。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：圓底燒瓶(250/100 mL)，三口燒瓶(100 mL)，水銀溫度計(100℃)，JB-IB型磁力攪拌器(上海電磁新經儀器有限公司)，旋轉蒸發器(上海亞榮生化儀器廠)，分液漏斗，SHB-Ⅲ循環水式多用真空泵(鄭州長城科工有限公司)，高效液相色譜(大連伊利特分析儀器有限公司），電子天平(北京賽多利斯系統有限公司)。

試劑：2-氯-5-氯甲基吡啶(工業級，江蘇威耳化工有限公司)，硝基胍(分析純，浙江金華錢江精細化工有限公司)，乙二胺(分析純，宜興市化學試劑三廠)，無水乙醇(分析純，浙江中星化工試劑有限公司)，甲醇(分析純，杭州化學試劑有限公司)，乙腈(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)，丙酮(分析純，杭州化學試劑有限公司)，二氯甲烷(分析純，浙江臨安青山化工試劑廠)

1.2 實驗步驟

1.2.1 2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的合成

合成設計思路：乙二胺與芐氯反應是親核取代反應，親核試劑的強弱影響反應活性，乙二胺與芐氯反應后的產物仍然是親核試劑，并且親核性大于乙二胺，要控制2-氯-5-甲基吡啶乙二胺繼續與芐氯反應，一般在過量乙二胺條件下可得到控制，同時乙二胺也可以作縛酸劑。設計反應將過量乙二胺(乙二胺:2-氯-5-氯甲基吡啶(摩爾比)在2:1~4:1范圍內)先放入反應瓶中，2-氯-5-氯甲基吡啶限量加入。2-氯-5-氯甲基吡啶狀態為固體，將它溶于某種溶劑中慢慢滴加。反應溫度選擇30℃～40℃左右比較合適，合成方程式如圖1。

裝有回流冷凝管的三口瓶中加入12.02 g(0.20 mol)乙二胺,將16.20 g(0.10 mol)2-氯-5-氯甲基吡啶溶于適量乙醇溶劑中，放入恒壓滴液漏斗內，在攪拌下向三口瓶內滴加，于40℃條件下反應3 h后停止攪拌，將反應液冷卻到室溫，蒸出乙醇，得淡黃色油狀粘稠物。

1.2.2吡蟲啉的合成

在裝有溫度計、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗的三口瓶中加入水30 mL，硝基胍10.407 g(0.10 mol)，并將淡黃色油狀粘稠物加入三口瓶中，同時滴加少量鹽酸。采用磁力攪拌，于80℃條件下反應3 h，停止反應，冷卻到室溫后用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷層并濃縮，冷卻后析出晶體。反應方程式如圖2。

2 結果與討論

2.1 溶劑對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產率的影響

溶劑對反應速率、平衡甚至反應機理的影響統稱為溶劑效應[10]，溶劑可分極性溶劑和非極性溶劑，極性溶劑有質子性極性溶劑和非質子偶極溶劑。溶劑的使用關系到原料反應過程中的溶解和活性。對于固體原料選擇可溶解的溶劑目的是達均相反應；溶劑對反應活性的影響與反應前后的極性變化有關。反應向著極性大進行時，極性溶劑有利于反應；反應向著極性弱的方向進行時，非極性溶劑有利于反應。2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的合成是乙二胺與2-氯-5-氯甲基吡啶發生的親核取代反應，該反應為SN2反應，反應向著極性弱的方向進行時，溶劑的極性增大不利于該反應速率增加。使用的溶劑又必須將2-氯-5-氯甲基吡啶溶解。為了同時滿足這二個條件，作者選擇了以下幾種溶劑進行試驗，結果見圖3。

從圖3可知，以乙醇作溶劑時，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的產率為75.5%，甲醇和乙腈作溶劑時產率相當，丙酮作溶劑時，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的產率較低。對比以上溶劑可知，乙醇為質子性極性溶劑，極性相對偏小，有利于該反應速率的增加，相對而言，乙腈和甲醇的極性較大，不利于反應的進行。丙酮極性與乙醇相差不多，但丙酮是非質子偶極溶劑，由于溶劑化效應的影響，產率相對偏低。甲醇和乙腈對人體健康危害較大；丙酮毒性相對偏小，但其沸點較低，易揮發，其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物；乙醇用于生產中清潔度高，價格低廉，符合清潔化工藝的要求，因此選用乙醇作溶劑較為合適。

2.2 反應溫度對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產率的影響

反應中溫度對反應速率有顯著影響，每增加10℃將反應速率提高10倍，但溫度升高易導致副反應發生。因此選擇合適的反應溫度也是工藝研究中的一項重要工作，選擇20℃～60℃的溫度變化考察溫度對產率的影響，結果見圖4。

從圖4可知，溫度低時2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的產率也低，隨著溫度的升高反應速率提高，產率升高，當上升到一定溫度時產率達到最大值，隨著溫度的繼續升高，副產物開始大量產生，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的產率開始下降。由圖4數據可知，可選擇40℃作為最佳反應溫度。

2.3原料配比對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產率的影響

乙二胺在反應過程中既是反應物，又起到縛酸劑的作用。為了防止反應過程中產生的氯化氫與產物結合形成鹽酸鹽，需加入過量的乙二胺與反應過程中所產生的氯化氫中和。因此選擇合適的原料配比對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產率的影響也很大。結果如圖5。

從圖5可知，一般情況下，隨著原料用量的增加，收率會增加，但當原料乙二胺與2-氯-5-氯甲基吡啶的摩爾比小于2:1時，反應產物活性較高，能繼續和2-氯-5-氯甲基吡啶反應生成副產物，使得反應收率較低，當配比大于2:1時，乙二胺過多，造成原料浪費。因此從充分利用資源，降低成本的角度出發，選擇比例為2:1是最合適的。

2.4 反應時間對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產率的影響

乙二胺與2-氯-5-氯甲基吡啶的反應屬于動力學控制反應，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺為動力學產物。反應時間過短，反應不完全，時間太長，動力學產物將轉化為熱力學產物，即副產物會隨著時間的延長而增多。因此嚴格控制反應時間是必要的。反應時間對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產率的影響如圖6。

從圖6可知，反應時間為1 h，2-氯-5-甲基吡啶乙二胺的產率為33.2%；反應時間為2 h時，產率為55.8%；反應時間為3 h，產率最高，為75.5%；隨著時間的延長，動力學產物2-氯-5-甲基吡啶乙二胺逐漸轉變為熱力學控制的副產物，產率開始降低。所以反應時間嚴格控制在3 h是較為恰當的。

3 結論

本實驗改進了傳統的硝基胍法生產吡蟲啉過程中所用溶劑，以清潔無毒溶劑乙醇替代毒性較大的乙腈，達到了生產過程中清潔工藝的要求。同時考察了反應溫度、原料配比以及反應時間對2-氯-5-甲基吡啶乙二胺產率的影響，尋找到用乙醇作溶劑的硝基胍法最佳合成工藝。根據以上分析獲得的最佳合成工藝條件：以乙醇為溶劑，反應溫度40℃，原料配比n乙二胺:n2-氯-5-氯甲基吡啶=2:1，反應時間3 h，合成最終產品吡蟲啉收率達到57.6%。

[1]江蘭.有機溶劑職業危害研究進展 [J].廣船科技, 2006,2:43-45.

[2]張明媚,孫克,吳鴻飛,等.噻蟲胺的合成 [J].農藥, 2010,49(2):94-96.

[3]程霞編譯.第二代新煙堿類殺蟲劑噻蟲嗪的開發[J].農藥世界,2001,4:17-25.

[4]魯伶蘭,曹士東.吡蟲啉的合成研究 [J].天津化工, 1999,4:8-9.

[5]陸陽,陶京朝,張志榮.高效殺蟲劑吡蟲啉的合成新工藝[J].化工中間體,2008,10:25-28.

[6]譚國洪,柴生勇.2-氯-5-氯甲基吡啶及吡蟲啉的合成[J].化學世界,2000,4:205-208.

[7]宣日成,鄭巍,劉維屏,等.吡蟲啉的合成方法[J].農藥,1998,37(10):11-14.

[8]劉長令,汪燦明,于春睿,等.3-甲基吡啶及其衍生物在農藥合成中的應用[J].農藥,1999,38(6):1-3.

[9]Nicole Schippers,Wolfgang Schwack.Synthesis of the 15N-labelled insecticide imidacloprid [J].J Label Compd Radiopharm,2006,49:305-310.

[10]賈秀娟,潘秀梅,王莉偉,等.溶劑化效應對6-亞甲基環戊二烯酮與HCN的反應機理影響的理論研究 [J].高等學校化學學報,2008,29(6):1224-1227.

Study of Cleaning Solvents Used in The Synthesis of imidacloprid

ZHANG Li1,2,ZHAO Hui-ming1,ZHENG Xian-jun1,WU Jian-yi1,2,3
(1.Jiaxing University,College of Biology and Chemical Engineering,Jiaxing 314001,China; 2.Changzhou University,Department of Chemical Engineering,Changzhou 213164,China; 3.Key Laboratory of Jiaxing Chemical Cleaning Technology,Jiaxing 314001,China)

We improved the synthesis of imidacloprid by means of nitroguanidine method using 2-chloro-5-chloromethylpyridine as raw material,cleaning solvents ethanol instead of acetonitrile.Meanwhile the effects of solvent,temperature,raw material ratio,time on the reaction was studied,and we have got the optimum conditions:ethanol as solvent,reaction temperature 40℃,the molar ratio nethylenediamine:n2-chloro-5-chloromethylpyridine=2:1, reaction time is 3h.The yield of intermediate 2-chloro-5-methylpyridine was 75.5%withing purity of 95.30%.

2-chloro-5-chloromethylpyridine；nitroguanidine；imidacloprid；synthesis；cleaning technology

1006-4184（2010）11-0017-03

2010-10-08

嘉興市科技局項目（No.2007AY1012）

張麗（1985-），女，常州大學在讀碩士研究生，專業：有機化學。