吡氟乙草靈的合成研究進展

馬世營

(泰山學院化學與環境科學系,山東泰安 271021)

吡氟乙草靈的合成研究進展

馬世營

(泰山學院化學與環境科學系,山東泰安 271021)

本文介紹了近年來合成吡氟乙草靈的方法,著重介紹了重要光學中間體2-(4-羥基)苯氧基丙酸的合成方法.

吡氟乙草靈;2-(4-羥基)苯氧基丙酸;不對稱合成;生物轉化

0 引言

吡氟乙草靈(Haloxyfop-m ethy l)(圖1)是美國陶氏益農公司研制并生產的一種芳氧苯氧丙酸類除草劑,商品名為高效蓋草能.該藥劑是內吸傳導型除草劑,由葉片、莖稈和根系吸收,在植物體內抑制脂肪酸的生物合成,使細胞生長、分裂停止,細胞膜等合脂結構破壞而導致雜草死亡.十多年來的生產推廣應用表明,吡氟乙草靈能廣泛應用于多種闊葉作物防除一年生和多年生禾本科雜草,特別是能防除大齡禾本科草,對作物高度安全.吡氟乙草靈分子中有一個手性中心,經過實驗證明R構型的有藥效,而S構型沒有藥效.從環境保護和資源利用的角度來說,使用純右旋體的農藥,使用的劑量就會降低一半,這樣總的使用量也會減少,對保護環境是有益的.

圖1 吡氟乙草靈(Haloxyfop(R)-m ethyl)

從近幾年的文獻來看,吡氟乙草靈的合成或是利用化學方法合成消旋體,然后用化學或生物的方法拆分得到單一對映體;或是直接利用不對稱合成的方法,首先是合成有光學活性的中間體R構型的2-(4-羥基)苯氧基丙酸或其甲酯,然后再與鹵代芳烴反應制得.下面首先介紹中間體2-(4-羥基)苯氧基丙酸的幾種合成方法.

1 2-(4-羥基)苯氧基丙酸的合成

2-(4-羥基)苯氧基丙酸或其甲酯的合成主要有化學合成法和生物轉化法.化學合成法合成的是消旋體,要得到單一對映體純的產物,需要對其拆分.而生物轉化法,一般是由有專一立體選擇性酶或微生物催化的.酶催化反應相對化學合成法來說,立體專一性更高,往往能夠得到單一對映體純的產物.下面分別從化學合成和生物催化合成兩個方面來介紹2-(4-羥基)苯氧基丙酸的合成.

1.1 化學合成法

化學合成2-(4-羥基)苯氧基丙酸的方法是用光學活性的α-鹵代丙酸和對苯二酚在堿性溶液中縮合,而對于其羧酸酯的合成,一般是用α-鹵代丙酸酯與對苯二酚在堿存在的DM SO溶液中反應制得.對于這兩種合成方法,不可避免的是對苯二酚的兩個羥基容易發生二烷基化反應,從而降低了主產物的收率,而且對后來的分離和純化帶來了麻煩.

Fu jinam a等[1]從反應產物溶解度的不同入手,調節反應條件,找到了一種產率高,而且立體選擇性又好的制備方法.用有光學活性的氯代或溴代L-α-鹵代丙酸的堿金屬鹽和對苯二酚的堿金屬鹽在NaOH的水溶液中反應,然后過濾酸化萃取,得到D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸.此反應的關鍵是在反應的過程中控制反應條件使D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸的二鈉鹽沉淀出來.沉淀用鹽酸酸化,然后用甲基異丁基酮萃取D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸,然后酯化得到D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸酯,酯化的過程中不發生消旋化反應,最后e.e.值為93%(圖2).此方法有很高的立體選擇性得益于反映條件中水和對苯二酚的比率,限制了二取代物的生成和消旋化反應.但是此反應產物的分離和純化在工業中實現是比較困難的.M oyne等[2]在以上反應的基礎上對反應和分離純化進行了改進,特別是從反應后的混合物中提取純產物的方法,使制備D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸的方法更成熟.

圖2 以對苯二酚為原料合成2-(4-羥基)苯氧基丙酸

由于上文提到的方法存在副產物多,原料利用低等缺點.Hashiba等[3]用一種新的方法合成D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸.以對羥基苯甲醛為原料,先與光學活性的L-α-鹵代丙酸酯反應,然后通過Baeyer-V illiger氧化,再水解得到產物(圖3).在反應的整個過程中不會發生消旋化,光學產率很高.而Siegel等[4]用D-2-苯基丙酸或其酯為原料,與酰氯經過Friedel-Crafts酰基化反應,然后再用有機過氧酸氧化,水解制得D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸或其酯.這種合成方法的優點是在反應的過程中,光學活性的中間產物不會發生消旋化作用,缺點是步驟較多,形成的副產物多,這樣就增加了后處理工作.

圖3 以對羥基苯甲醛為原料合成2-(4-羥基)苯氧基丙酸

1.2 生物催化合成法

由于化學方法合成副產物多,以及分離純化比較困難.生物催化反應條件溫和、環境友好、高效率和高選擇性.因此,生物轉化的手性合成近年來的研究較多.生物轉化的手性合成是利用酶或有機體催化無手性、潛手性化合物轉變為手性產物的過程.在生物催化中常用的有機體是微生物,其本質是利用微生物體內的酶催化非天然有機化合物的生物轉化.

Cooper等[5]利用從含腐殖質的土壤中篩選出的黑曲霉(A sperdillus niger)發酵法催化氧化(R)-2 -苯氧基丙酸,氧化反應只發生在苯基的對位,有很高的立體選擇性.另一種方法是消旋體的生物拆分,化學方法合成2-(4-羥基)苯氧基丙酸的消旋體,然后酯化,利用脂肪酶選擇性的水解,得到單一對映體的產物.M ichael等[6]用皺落假絲酵母菌(Candida rugosa)脂肪酶水解(RS)-2-(4-羥基)苯氧基丙酸甲酯,當用甲苯作溶劑,轉化率為31%～38%時,e.e.值為88%～99%.

2 吡氟乙草靈的合成方法

最早報道合成右旋吡氟乙草靈的方法是用有光學活性的2位取代的丙酸酯與4-(2,3-二氯-5 -三氟甲基)-2-吡啶氧基苯酚在堿性條件下發生親核反應來制備[7].但是這種方法最大的缺點就是反應的過程中發生消旋化作用,導致產物光學收率不高.為了克服這個缺點,Kershner等[8]改進實驗,用光學活性的2-(4-羥基)苯氧基丙酸鈉鹽代替其酯,與2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶在堿性條件下反應,可以有效的降低反應中的消旋化反應(圖4).

圖4 吡氟乙草靈的合成方法

另一種方法是用生物轉化的方法制備R構型的對映體.Bew ick[9]用紅球菌屬(Rhodococcus sp) NC IB11880等幾種微生物作為催化劑,利用它們能把S構型的對映體轉化為R構型對映體的特性,生物催化制備單一對映體.經過三天的培養,轉化率可達100%.

3 結束語

受環境保護的影響,未來的合成方法的研究,不僅要考慮化學反應的可行性,是否可用于工業生產,更重要的是考慮是否對環境產生負面影響.從這方面考慮,利用微生物轉化的方法具有很廣闊的前景,也是今后發展的主要方向.

[1]Fu jinam a,et al.Process fo r p reparing op tically ac tive 2-(4-hyd roxy-phenoxy)p rop ionic acid com pounds[P].US:4625053,1986-11-25.

[2]M oyne,C luir.Process for the p reparation and purification ofD-hydroxyphenoxyp rop ionic acid[P].US:4981998,1991-01-01.

[3]Hashibsa,et al.Process fo r p roducing 2-(4-hyd roxyphenoxy)p rop ionate deriva tives[P].US:4537984,1985-08-27.

[4]Siegel,etal.Preparation ofm ixtureof(R)-and(S)-2-(4-alkanoylphenoxy)-or(R)-and(S)-2-(4-aroylphenoxy)p ronionic esters[P].US:5801272,1998-09-01.

[5]Copper,et al.Prepa ration of 2-(4-hyd roxyphenoxy)p rop ionic acid by ferm en tation[P].US:5296363,1994-03-22.

[6]M ichael JB,John PH,Kenneth C F,etal.Emzym atic resolu tion of(R,S)-2-(4-hydroxyphenoxy)p rop ionic acid[J].Enzym eM icrob Technol,1990,12(8):577-583.

[7]Takahashi,eta l.Herbicidal compound,herbicidal composition con tain ing the sam e,andm ethod of use thereof[P].US:4046553,1977-09-06.

[8]Kershner,etal.Process for them inim ization of racem ization in the p reparation ofop tically active((aryloxy)phenoxy)p rop ionate herbicides[P].US:4897481,1990-01-30.

[9]Bew ick.Process forp roducing op tically active aryloxyp rop ionic acid and derivatives thereof usefulas herbicides[P].US:4565782,1986 -01-21.

Progress in Syn thesisof Ha loxyfop-m ethyl

MA Shi-ying
(Departm en tof Chem istry and Environm ental Science,Taishan University,Tai’an,271021,China)

The asymm etric synthesisof haloxyfop-m ethyl is reviewed in thispaper.The synthesisof the important interm ediate 2-(4-hyd roxyphenoxy)p rop ionic acid is emphasized.

haloxyfop-m ethyl;2-(4-hyd roxyphenoxy)p rop ionic acid;asymm etric synthesis;biotransform ation

TQ457

A

1672-2590(2010)03-0096-03

2010-04-09

泰山學院人才引進項目(Y07-2-14)

馬世營(1979-),男,山東臨沂人,泰山學院化學與環境科學系講師.