辛伐他汀的不良反應和防治(附35例報告)

王利平

近年來我國冠心病發病率呈增加趨勢，而冠心病是心血管疾病導致死亡的最主要原因，高脂血癥與冠心病的關系愈來愈受到重視。他汀類藥物能有效地降低血中膽固醇水平，控制冠心病發病率，對患者的健康極為重要。目前我國用于臨床的降脂藥物有普伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀等。最新研究結果表明，長期使用他汀類藥能通過消炎減少心血管疾病的發生，而辛伐他汀尤能用于多種疾病的治療［1］。從2005年3月到2009年4月夏邑縣人民醫院服用辛伐他汀發生不良反應共有35例，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組35例不良反應病例中，男19例，女16例。年齡最小的8歲，最大的82歲，平均(64±15)歲，其中1～20歲3例，21～40歲6例，41～60歲8例，＞60歲18例，在35例患者中，平均每天用量為40 mg的病例有10例，20 mg的病例有19例，10 mg的病例有5例，5 mg的病例有1例。

1.2 不良反應發生時間 不良反應發生最短的時間是在用藥后3 h，最長9個月，平均22 d;大多數病例在用藥的當天即發生不良反應。

1.3 不良反應累及多個器官系統，主要集中在神經肌肉系統、肝膽系統和皮膚及其附件系統。具體表現及分類見表2。

表1 不良反應類型和構成比(例，%)

1.4 典型病例 患者女，68歲。因高血脂癥給予他汀類藥物10 mg口服，第1次服藥后4 h，患者出現頭痛、全身不適等癥狀，服藥后約8 h出現腓腸肌疼痛，以右小腿為重，下地行走困難，急查肌酸激酶(CK)為 500 U/L，立即停藥，3 d后肌痛和頭痛逐漸好轉。復查CK為3O U/L。建議服用他汀類藥物時應常規檢測CK，當CK值超過正常上限10倍時，必須立即停藥。

2 討論

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑［2］，主要是通過抑制肝臟合成膽固醇的限速酶(HMGCoA還原酶)的活性，促進肝內膽固醇合成減少，而肝內膽固醇的下降可解除對低密度脂蛋白(LDL)受體基因的抑制，使肝內LDL受體合成增加，從而使血漿中的 LDL被肝臟攝取而清除，這類藥物降膽固醇(TC)作用最強，同時也能降三酰甘油(TG)和升高高密度脂蛋白(HDL)。因此具有降脂、促成骨細胞分化、抗炎及抗平滑肌細胞增殖、內皮細胞活性與功能修復、抗血栓與血液流變學改善等作用。被廣泛應用于治療高血脂癥、冠心病合并高血脂癥、糖尿病、頸總動脈粥樣硬化等，辛伐他汀一般耐受性良好，但經常有不良反應的報道［3］，其發生機制可能為①他汀類藥物作用于線粒體某些環節，使甲一羥戌酸鹽缺乏，因而細胞合成輔酶Q10發生障礙，能量受到抑制，導致細胞能量耗竭死亡;②他汀類藥物可能減少法呢醇及異戌二烯合成，而法呢醇與異戊二烯是合成某些蛋白質的必須物質;③他汀類藥物可能引起細胞內鈣離子濃度增加而引起細胞死亡;④他汀類藥物使膽固醇的合成減少導致細胞膜的通透性及不穩定性增加;⑤他汀類藥物通過細胞色素P450同工酶，進行代謝，故應避免使用抑制細胞色素P450代謝途徑的藥物與他汀類藥物合作，使肌肉毒性明顯增加。

橫紋肌溶解的易發生人群為服用劑量過大者，老年人(尤其是體形瘦小、虛弱的老年女性和80歲以上者)，多系統疾病的老年患者，慢性腎功能不全患者，糖尿病患者，多種藥物并用患者，服用他汀類藥物的同時又進行大手術患者，飲用大量葡萄柚汁或酗酒的患者等［4］。在使用辛伐他汀治療過程中發現以下不良反應跡象應減少劑量或停藥:播散性肌痛、肌肉觸痛、肌無力、CK顯著升高(正常值的 l0倍以上)或 CK呈進行性升高;腎功能損害、尿液顏色改變(非血尿);血清氨基轉移酶升高達正常值的3倍以上。

因此，臨床醫生在用藥時要嚴格注意以下用藥注意事項:對于老年患者在老年患者(＞65歲)服用辛伐他汀的臨床對照實驗中，其降低TC、LDL的效果與其他人群的效果相同，而不良反應和實驗室檢查值異常的發生率亦無明顯增大。所以，老年患者可以使用.對于孕婦，膽固醇及其生物合成途徑的其他產物是胎兒發育的必需成分。辛伐他汀能降低膽固醇的合成，也會影響膽固醇生物合成途徑的其他產物，就會影響胎兒的發育。所以婦女一旦發現懷孕，就應立即停藥，而孕婦應禁用該藥［5］;飲食影響，葡萄柚汁為肝藥酶抑制劑，可使辛伐他汀平均血藥濃度升高，加重辛伐他汀的不良反應。所以，在服用辛伐他汀期間應慎飲葡萄柚汁;用藥期監測肌酸磷酸激酶(CPK)和肝、腎功能在用藥期間，無論有無肌痛、乏力癥狀，均應監測CPK水平和肝腎功能，以預防骨骼肌受損和肝、腎損害的發生。

辛伐他汀禁用或慎用于下列患者對于防止不良反應的發生具有重要意義:對他汀類藥物過敏或過敏體質患者:有肝病史或酗酒史的患者;治療前已是活動性肝炎或已有無法解釋的血清氨基轉移酶升高的患者;需要應用吉非貝齊、煙酸、紅霉素、胺碘酮、氟康唑、克拉霉素、利托那韋、環孢素等藥物治療的患者，因為與這些藥物合用可增加橫紋肌溶解的發生率。

辛伐他汀所致的輕微不良反應如胃腸反應一般無須停藥，可以繼續治療;但出現其他不良反應則應停用辛伐他汀，特別是出現橫紋肌溶解的早期臨床表現如肌肉疼痛、觸痛、肌無力、關節痛、CK顯著升高時應立即停藥，否則會出現嚴重的肌纖維溶解而導致肌紅蛋白尿和急性腎壞死。辛伐他汀引起的橫紋肌溶解的主要治療措施為水化和堿化尿液、預防腎功能衰竭，必要時可進行 血液透析。其他不 良反應只要對癥治療(神經系統不良反應及肝損害等)或停藥(如多尿、勃起功能障礙等)即可。

［1］丁既鵬.辛伐他汀調血脂作用和不良反應的臨床研究.臨床薈萃，2004，19(12):703-704.

［2］周穎，袁新婷，魯云蘭.辛伐他汀的不良反應及安全用藥.藥物不良反應雜志，2002，4(5):306.

［3］熊金輝，雷招寶，肖濤.辛伐他汀的不良反應及其防治.藥物不良反應雜志，2006，8(2):113-116.

［4］王飛.辛伐他汀的臨床不良反應研究.中國現代藥物應用，2009，3(1):107-108.

［5］胡安新，路清華.辛伐他汀的不良反應及藥物相互作用.中國全科醫學，2005，8(8):645-646.