X-染色體連鎖智力障礙相關基因研究進展

張文琴 楊璐 綜述 馬端 審校

（1.上海市閔行區中心醫院，上海 201100；2.復旦大學出生缺陷研究中心，復旦大學分子醫學教育部重點實驗室，復旦大學生物醫學研究院，上海 200032）

先天性智力障礙是由中樞神經系統（CNS）發育異常引起的復雜性疾病，患者通常在18歲以前出現智力和行為方面的明顯缺陷。據統計，大約1%～3%的人存在智力障礙，男女比例大約為1.4～1.6：1［1］。在所有的智力障礙患者中，大約25%～35%與遺傳有關。在中重度智力障礙者中，遺傳因素約占50%。引起先天性智力障礙的因素包括染色體非整倍體、染色體結構異常、基因組疾病和單基因疾病［2］。

X-染色體連鎖智力障礙（X-linked mental retardation，XLMR）是一類由X染色體上基因突變引起的智力障礙，目前已經發現200余種，約占所有先天性智力障礙的25%［2］。在這些XLMR中，已確定149種為綜合征型（syndromic XLMR，MRXS），66種為非綜合征型（non-syndromic XLMR，MRX）［3，4］。XLMR發生率在男性約1／600～1／1 000［2］。

與常染色體遺傳病相比，X-連鎖遺傳病有3個特點：①男性X染色體上的基因為半合子，因此不論致病基因為顯性或隱性，都可導致男性發病；②男性患者的X-連鎖基因只能來自母親并只能傳給女兒，不存在“父-子”傳遞現象；③女性雜合子攜帶者是否有臨床表現不僅取決于致病基因的表達狀況，而且與X染色體是否失活有關。即有些女性雜合子有臨床表現，有些則沒有。

1 X染色體的概況

2005年3月17日，《Nature》雜志刊登了英國Ross MT領導的國際科學家小組對X染色體的測序結果，為X染色體的研究添加了最富有成效的內容。他們發現，X染色體有1.5億對堿基，容納1 100個基因，約占人類基因組所有基因的5%［5］。正如Ross所說：“從遺傳模式、獨一無二的生理特性以及與人類疾病等方面來看，X染色體絕對是人類基因組中最不同尋常的。”

2 XLMR相關基因

迄今為止，已發現90個XLMR相關基因，它們的 基 本 情 況 見 表 1（http：／／xlmr.interfree.it／home.htm）。

3 幾種新發現的XLMR基因

3.1 甲基Cp G結合蛋白2基因（MECP2）MECP2基因位于Xq28，是甲基化-Cp G結合蛋白家族中成員，其功能為部分基因的轉錄抑制劑。大約80%的Rett綜合征患者有 MECP2基因突變［6，7］。

Rett綜合征是一種進行性神經系統疾病，主要影響女性（發生率為1／10 000）。經過6～18個月的正常發育后，受累兒童開始失去一些獲得性能力，如手和語言的使用，同時出現頭圍增長緩慢，社會行為逐漸削弱，許多女孩發展為癲癇和焦慮，絕大多數患兒出現連續性手的刻板動作［8］。

3.2 肌酸轉運蛋白基因（SLC6A8） SLC6A8位于Xq 28，突變后可導致男性重度智障，而在大約半數

的女性攜帶者中，則表現為輕度的學習障礙［9］。患者的特征性表現是身材矮小、低體重、肌肉發育不良、肌張力減退、運動障礙、癲癇、行為和語言表達困難。通過質子磁力共振光譜，發現患者大腦中肌酸和磷酸肌酸完全缺乏，肌酸和肌酐在血漿和尿液中的比例增加，但是胍基乙酸水平正常，據此可以對該病進行臨床診斷。對于肌酐比率異常或肌酸缺乏的患者，應對SLC6A8基因進行DNA分析。

表1 與XLMR相關的基因

（續表）

（續表）

（續表）

3.3 鋅指41基因（ZNF41） 在一個患有X連鎖智障的患者中，Shoichet等［10］發現ZNF41基因出現738C-T突變，從而導致了111位脯氨酸變為亮氨酸（P111L），這些異常同樣也在患者的兄弟中發現。先證者5歲時僅有相當于3歲的智力，表現為語言遲緩、拒絕社會接觸和活動亢進。患者母親的兄弟也患此病，其母親為突變攜帶者。

3.4 神經內分泌DLG3基因（DLG3） 通過對4個中重度X連鎖智障家族中的研究，Tarpey等［11］確認了一個定位于Xq13.1基因上的截短突變。這些家庭的男性患者都表現為中度到重度X連鎖智障，而女性攜帶者則智力正常。DLG3（discs large homolog3）編碼突觸相關蛋白102（SAP102），它是膜相關鳥苷酸激酶蛋白家族成員。神經元SAP102在早期大腦發育過程中表達，形成興奮性突觸的突觸后密集區。

3.5 神經連接蛋白-4基因（NLGN4） 神經連接蛋白是一個蛋白質家族，調節神經元之間的相互作用。神經連接蛋白的功能類似于軸突蛋白家族的配體。NLGN4基因位于Xp22.3，是這個家族中的成員。Laumonnier等［12］報道，在一個大的X連鎖智障法國家庭中，出現孤獨癥或廣泛性發育障礙者，都被確認在NLGN4基因的第五外顯子中發生了2個bp的缺失。該家庭的正常男性未發現此種缺失，女性攜帶者為雜合突變。研究者認為，NLGN4基因突變涉及比較廣泛的表型變化。

3.6 突觸素1（SYN1） Garcia等［13］報道了一個新的X連鎖隱性綜合征，涉及一個4代家系。該家系一些智力正常的男性患有癲癇癥，其他人則表現為癲癇癥、學習困難、巨頭畸型和攻擊性行為。癲癇只在兒童時期發生，個別發生于27歲，并只在有特殊刺激的情況下發生。基因連鎖分析發現致病基因位于Xp11.3-q12，在 MAOB基因和標記物DXS1275之間。通過對10例男性患者和女性攜帶者的SYN1基因測序，研究者確認了一個356色氨酸到終止密碼的突變。

3.7 T3轉運基因（SLC16A2） SLC16A2（solute carrier family 16，member 2）基因定位于Xq13.2，也被稱為MCT8，是一個甲狀腺激素的轉運基因。在對5個不相關的患有重度智障和高三碘甲狀腺素（T3）男孩的研究中，首次發現了該基因的突變。這些患者T3水平異常，表現為發育普遍延遲、肌張力低下、痙攣性截癱、排斥運動、旋轉后眼球震顫、聽力受損和凝視。具有這些表現的患者，應該接受SLC16A2基因測序檢查［14］。

4 XLMR基因的特點

XLMR基因編碼的蛋白可見于細胞所有部位：30%位于核內、28%在細胞質、16%在細胞器、22%在細胞膜、還有一部分不清楚具體的定位。它們的功能可以分為：19%與信號轉導有關、22%與轉錄調節有關、通常是信號級聯反應的最后一步；15%是細胞膜組成成分，同樣也可參與信號轉導。還有一部分XLMR蛋白參與了不同的生物途徑，比如代謝（15%）、DNA 和 RNA 形 成 （6%）、蛋 白 質 合 成（3%）、細胞周期調節和泛素化途徑（7%）。

5 展望

迄今雖已發現近百種XLMR基因，但估計仍然有新的XLMR基因有待發現。潛在XLMR候選基因應該滿足3個優選條件：①在大腦中高表達；②是XLMR已知基因的旁系同源基因，因為這些基因相關的蛋白質也許有相似的功能，比如之前提到的NLGN4和NLGN3；③與已知XLMR蛋白相互作用的蛋白。

智障已經成為影響很多家庭的重要疾病，而遺傳咨詢和對智障的產前診斷又提出了一些敏感的倫理學問題，因此對于智障的分子生物學研究就顯得尤為重要。XLMR作為重要的智障類型更是亟待解決的問題之一，需要更多的研究者為此付出努力。

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