茶堿緩釋片的制備工藝對釋放度的影響研究

黃好武，羅玉鴻，梁飛華

（1.珠海市人民醫院，廣東珠海 519000；2.珠海市第二人民醫院，廣東珠海 519000）

茶堿緩釋片的制備工藝對釋放度的影響研究

黃好武1，羅玉鴻1，梁飛華2

（1.珠海市人民醫院，廣東珠海 519000；2.珠海市第二人民醫院，廣東珠海 519000）

目的：以乙基纖維素為骨架材料，以羥丙基甲基纖維素為致孔劑制成茶堿緩釋骨架片，考察羥丙基甲基纖維素（HPMC）、乙基纖維素（EC）與茶堿緩釋片釋放度的關系以及制備工藝對茶堿緩釋片體外釋藥速度的影響。方法：均勻設計實驗，對茶堿緩釋片進行體外釋放度測定。結果：用羥丙基甲基纖維素制備的茶堿緩釋片，釋放度數據較穩定；調整羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素用量配比，濕法制粒所得骨架片的釋藥速度比干法直接壓片有所減慢；壓片力的大小對釋藥速度也有一定的影響。結論：通過對茶堿緩釋片制備工藝條件的考察，找到了適合生產的制備工藝，使藥效穩定，提高了茶堿用藥的安全性和有效性。

茶堿緩釋片；羥丙基甲基纖維素（HPMC）；乙基纖維素（EC）；釋放度

茶堿能使支氣管肌肉強直，收縮減少，松弛平滑肌，但茶堿治療血藥濃度范圍狹窄（5～20 μg/ml），清除率、半衰期也因人而異，普通茶堿片需日服3次，夜間發作時用藥影響睡眠，頻繁給藥后血藥濃度容易出現“峰谷”現象，引起頭痛、惡心、失眠、抽筋及過敏等毒副作用[1]，茶堿緩釋片可解決這一問題。采用乙基纖維素（EC）為骨架材料，以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為致孔劑制成茶堿緩釋片。口服后，由于EC在胃腸道液中不溶而HPMC逐漸溶解，使片劑內產生錯綜復雜的孔道，茶堿經孔道徐徐向胃腸液擴散[2-3]。本實驗通過調節處方中EC及HPMC用量配比，進行體外溶出速度實驗，篩選出最佳處方。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

濕法混合顆粒機（HLSY-400型，上海信誼制藥機械廠）；熱風循環干燥柜；搖擺式顆粒機；高速旋轉式壓片機；藥物天平；智能硬度儀；智能崩解儀；藥物溶出儀；紫外分光光度計（日本島津UV-1601型）。

1.2 試藥

無水茶堿（石家莊制藥集團新諾威藥業有限公司）；乳糖；羥丙基纖維素；淀粉；糊精；硬脂酸鎂；乙基纖維素（泰安瑞泰纖維素有限公司）；羥丙甲基纖維素（湖州展望藥業有限公司）。

2 方法與結果

2.1 處方的擬定

以乙基纖維素為骨架材料，羥丙基甲基纖維素為致孔劑，利用均勻設計，使用U6（62）表進行處方設計[4]，各組分占處方量見表1。

表1 處方組成（g）

2.2 制備方法

取茶堿500 g分別按表1加入HPMC及EC，混合均勻，用一定濃度的乙醇濕法制粒（16目篩），60℃烘干，整粒，加入1%硬脂酸鎂，混勻，壓片。

2.3 釋放度的測定

2.3.1 硬度測定 采用YP-20型智能硬度儀徑向加壓測定6片，取其平均值，結果見表2。

2.3.2 釋放度測定[3]參照《中國藥典》2005年版（二部）附錄釋放度測定法（附錄ⅩD）[4]，采用溶出度測定法（附錄ⅩC）第二法，以水900 ml為溶劑，轉速為50 r/min，依法操作，但在2、6、12 h分別取溶液3 ml，濾過，并即時在操作容器中補充水3 ml；分別精密量取濾液各1 ml，各加水定量稀釋成每毫升中約含7 μg溶液，按照分光光度法（附錄ⅣA），在272 nm的波長處分別測定吸光度；另精密稱取茶堿對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每毫升中約含7 μg溶液，同法測定吸光度，分別計算出每片在不同時間的溶出量。本品每片在2、6、12 h的溶出量分別為 20%～40%、40%～65%和 70%以上，均應符合規定。結果見表2。

表2 EC與HPMC不同配比的緩釋片累積釋藥量

以累積釋放百分率為縱坐標，以時間為橫坐標，繪制藥物累積釋放百分率-時間曲線圖，見圖1。

圖1 EC與HPMC不同配比藥物累積釋放百分率-時間曲線（系列 1：處方 1；系列 2：處方 2；系列 3：處方 3；系列 4：處方 4；系列 5：處方 5；系列 6：處方 6）

2.3.3 提取參數與方差分析 根據威布爾分布建立累積釋放百分率與時間的函數關系，依據《中國藥典》2000年版對茶堿緩釋片釋放度的要求，從中提取T30、T50、T70三個參數，結果見表3。

表3 各處方的釋放參數

2.3.4 各參數的兩兩多重比較 將各處方的釋放參數T30、T50、T70之間分別進行兩兩多重比較，以便證實各處方之間的差異。計算Q（α=0.05），將任意兩處方樣品的釋放參數之差的絕對值與其進行比較，結果：釋放參數T30在1、2、3、4處方之間差異無統計學意義（P＞0.05），而其他各組差異有統計學意義（P＜0.05）；T50、T70 則是 1、2、3 處方之間差異無統計學意義（P＞0.05），其他差異均有統計學意義（P＜0.05）。依據《中國藥典》對茶堿緩釋片釋放度的要求，選擇處方5藥物釋放均勻穩定。

2.4 硬度對釋放度的影響

將處方5制得的同一批顆粒分別用不同的壓力壓片，得不同硬度的片劑，分別測其釋放度，結果見表4。

表4 硬度對釋放度的影響（n=6）

2.5 制粒方法的影響

將同一處方分別采用干法直接壓片和濕法制粒（以95%乙醇制軟材，用20目篩制粒，置60℃烘箱中干燥2 h，用16目篩整粒，加入占干顆粒總重0.5%的硬脂酸鎂）壓片，測定釋放度并比較釋藥速度，結果見表5。

表5 制粒方法對釋放度的影響（n=6）

2.6 結果

2.6.1 制粒方法的影響 實驗結果表明，干法直接壓片較濕法制粒所得的骨架片釋藥快，這是由于濕法制粒時加入了黏合劑，使凝膠層的黏度變大，降低了骨架的溶蝕速度，從而使藥物的釋放速度減慢。不同制粒方法藥物累積釋放百分率-時間曲線見圖2。

圖2 不同制粒方法藥物累積釋放百分率-時間曲線（系列1：干法制粒；系列2：濕法制粒）

2.6.2 壓片力的影響 實驗結果表明，壓片力加大時，骨架片的釋藥速度有變小的趨勢，但影響不大。這可能是由于壓片力的增大使HPMC顆粒之間更為緊密，溶蝕速度減慢，藥物的釋放速度則隨之減慢。見圖3。

圖3 不同壓片力藥物累積釋放百分率-時間曲線[系列 1：硬度為（11.0±0.3） kg；系列 2：硬度為（6.6±0.3） kg；系列 3：硬度為（4.3±0.5） kg]

3 討論

本實驗處方5制得的茶堿緩釋片，其釋放百分率與時間有較好的線性關系，相關系數在0.99以上，表明本實驗制得的茶堿緩釋片的釋藥行為符合Higuchi方程。

以HPMC為親水凝膠型緩釋材料、乳糖為填充劑并調節釋藥速度制備的茶堿緩釋片，處方組成體系簡單，制備容易。各批間及同一批各片間的釋放度數據較穩定，易于達到控制釋放的要求。

HPMC和EC對釋放度有交互影響，協同調整兩者用量可達到理想的控釋效果。當EC與HPMC的配比達到5∶1時，隨著HPMC量的增加，緩釋片的釋放度增大。因為緩釋片中水溶性致孔劑HPMC越多，片劑中錯綜復雜的孔道就越多，茶堿經孔道向外擴散也就越快。

隨著壓片力增大，骨架片致密度增大，孔隙率減小，孔道彎曲率增大，釋藥速度減小[5]。片劑硬度較低或中等時，對釋放的影響不明顯；當硬度較大時，有減緩釋放的趨勢。影響HPMC骨架片釋藥的支配因素是凝膠層的形成速度和凝膠層的性質，當壓片壓力達到一定值后，釋藥行為將與壓力無關[6]。

本文綜合分析了影響茶堿緩釋片成品的各因素[7]，找出適合生產的工藝條件，處方中使用HPMC與EC的配比為3∶1，采用濕法制粒，控制片劑的硬度在（6.6±0.3）kg，使茶堿緩釋片的質量提高。

[1]雷筱平,李衛平.茶堿緩釋片藥物釋放影響因素研究[J].中國現代應用藥學雜志,1998,15(6):31-32.

[2]郭曉蕾,何仲貴,趙春順,等.多索茶堿HPMC骨架片的藥物釋放影響因素研究[J].沈陽藥科大學學報,2000,17(6):395-397.

[3]關秀珍,謝煒斯.茶堿緩釋片的釋放度測定及其穩定性分析[J].廣東藥學,2000,10(6):36-37.

[4]國家藥典委員會.中國藥典（二部）[S].北京:化學工業出版社,2005:464.

[5]肖秋生,蔣永培.羥丙甲基纖維素控釋緩釋骨架片研究進展[J].西北藥學雜志,2000,15(3):133-134.

[6]陳挺,陳子晟,包泳初,等.國產HPMC作為鹽酸普萘洛爾緩釋骨架片基質的研究[J].中國醫藥工業雜志,1998,29(1):10.

[7]Thomas K,Rolfm N,Josef P,et al.Selective inhibition of cyclooxygenase[J].Biochemical Pharmacology,1994,48(8):1605.

Influence of the preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets on the drug release

HUANG Haowu1,LUO Yuhong1,LIANG Feihua2
(1.The People's Hospital of Zhuhai,Zhuhai 519000,China;2.The Second People's Hospital of Zhuhai,Zhuhai 519000,China)

Objective:To prepare the Theophylline Sustained Release Matrix Tablets with ethyl cellulose as the matrix material and hydroxy propyl methylcellulose as the pore-forming agent,investigate the relationships between hydroxy propyl methylcellulose(HPMC),ethyl cellulose(EC)and the drug release of Theophylline Sustained Release Tablets,and investigate the influence of the preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets on the release rate.Methods:With the even design experiment,the in vitro drug release of Theophylline Sustained Release Tablets was determined.Results:The drug release data of Theophylline Sustained Release Tablets prepared with the hydroxy propyl methylcellulose were stable;the hydroxy propyl methylcellulose and the ethyl cellulose amounts were adjusted,the release rate of the matrix tablets prepared by the wet legal system grains was slower than that prepared by dry direct compression;the compression force also influenced the release rate of the drug to some degree.Conclusion:The preparation craft suitable for production is found by the investigation of preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets,the drug actions are stable,the safety and efficacy of Theophylline drugs are also improved.

Theophylline Sustained Release Tablets;Hydroxy propyl methylcellulose(HPMC);Ethyl cellulose(EC);Drug release

R944.4

A

1673-7210（2010）03（a）-042-03

2009-07-21）