正交實驗法優選阿司匹林口腔崩解片的處方工藝

侯 俠

(江蘇聯合職業技術學院徐州醫藥分院,江蘇徐州221116)

正交實驗法優選阿司匹林口腔崩解片的處方工藝

侯 俠

(江蘇聯合職業技術學院徐州醫藥分院,江蘇徐州221116)

目的用正交實驗法優選阿司匹林口腔崩解片的最佳處方和制備工藝。方法選用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)和微晶纖維素(MCC)作為崩解劑,通過濕法制粒壓片制備,從顆粒流動性、片重差異、光潔度等指標,對生產工藝進行驗證;以體外崩解時間為指標,正交試驗優化處方。結果優選處方的口腔崩解片的體外崩解時限為(9.26±0.06)s,口腔內的崩解時間為(31.82±2.17)s,體外釋放非常迅速,2 min之內釋放76.9%。結論本實驗所得的處方和工藝可以制備性能優良的阿司匹林口腔崩解片。

正交實驗;阿司匹林口腔崩解片;處方工藝

阿司匹林是臨床常用的解熱鎮痛藥,還可用于防治冠脈和腦血管栓塞性疾病等。將阿司匹林制備成口崩片劑型,可使崩解時間顯著縮短,溶出速度提高,吸收快,提高生物利用度。本實驗對處方工藝初步篩選,然后對影響崩解時限的制劑單因素進行考察,用正交設計法優選處方;然后,從顆粒流動性、片重差異、光潔度等指標,對生產工藝進行驗證。并將體外和人體內口腔內的崩解時限進行對比。使其處方工藝能夠產業化、規模化,具有實用價值[1-4]。

1 儀器、試藥與設備

阿司匹林(山東新華制藥股份有限責任公司);微晶纖維素(浙江湖州展望化學藥業有限公司);羥丙基纖維素(浙江湖州展望化學藥業有限公司);甘露醇(連云港中大海藻工業有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(上海運宏化工有限公司);阿司巴甜(溧陽維多生物工程有限公司);硬脂酸鎂(浙江湖州展望化學藥業有限公司);BS 210 s電子天平(美國Ohaus公司);ZDY8-重型壓片機(遠東醫藥器械有限公司);ZB-1C智能崩解儀(天津大學精密儀器廠);YPJ-200 B片劑硬度計(上海黃海藥檢儀器廠)。

2 實驗方法與結果

2.1 處方工藝篩選

2.1.1 劑量確定依據 目前國內生產的小劑量阿司匹林有25,50,75,100 mg等多種規格。小劑量能抑制血小板聚集,降低血小板黏附率,阻止血栓形成,用于防治心血管和腦血管栓塞性疾病。口服,1次/d, 25～50 mg/次,飯后吞服或遵醫囑。本實驗設計規格為25 mg。

2.1.2 基本處方 參考其它口崩片制備處方,并通過預試驗,初步確定阿司匹林口腔崩解片的處方如下:阿司匹林25 mg,羥丙基纖維素6 mg,微晶纖維素36 mg,甘露醇60 mg,交聯聚乙烯吡咯烷酮8 mg,阿斯巴甜1 mg,硬脂酸鎂1 mg。

2.1.3 基本工藝的篩選 (1)直接壓片工藝:按照處方量進行混合、壓片。結果:所壓的片劑硬度不均,重量差異不符合規定。(2)濕法制粒壓片工藝:按照處方量進行混合、制粒、干燥、整粒、混合、壓片。結果:所壓的片劑片面光潔,硬度適中,重量差異符合規定。通過兩種方法制備工藝對比,本課題最終選用濕法制粒壓片工藝制備阿司匹林口腔崩解片。

2.2 制劑處方工藝的單因素考察

2.2.1 羥丙基纖維素和微晶纖維素的配比對崩解時限的影響 見表1。

表1 不同配比的L-HPC和MCC對崩解時限的影響

結論:不同配比的羥丙基纖維素和微晶纖維素對崩解時限有顯著影響。二者比例為4∶1時,崩解時限最短,因此,選用羥丙基纖維素與微晶纖維素的比例為4∶1為處方組成。

2.2.2 崩解劑的內加和外加之比對崩解時限的影響見表2。

表2 崩解劑的內加和外加之比對崩解時限的影響

結論:不同崩解劑的內加和外加之比對崩解時限有影響。按照內加和外加7∶3的比例制備樣品,崩解時限效果最佳。因此,制備過程中,將崩解劑按照7∶3的比例進行操作。

2.2.3 PVPP的用量對崩解時限的影響 見表3。

表3 PVPP的用量對崩解時限的影響

結論:PVPP的用量對崩解時限有一定的影響。每片用量達到8 mg時,崩解時限可達到設計要求,因此,選用每片用8 mg的PVPP作為其處方組成。

2.2.4 黏合劑對崩解時限的影響 見表4。

表4 黏合劑對崩解時限的影響

結論:不同黏合劑對崩解時限有一定的影響。本實驗選用80%乙醇作為黏合劑,崩解效果可達設計要求。

2.2.5 壓片力對崩解時限的影響 見表5。

表5 壓片力對崩解時限的影響

結論:壓片力對崩解時限有顯著影響。本實驗確定壓片力控制在2.5 kg/cm2,崩解效果可達設計要求。

2.3 正交設計優選處方 見表6。

表6 正交因素水平表

按L9(34)正交表作正交設計,以體外崩解時間為指標,確定最佳處方。結果分析見表7。

表7 正交試驗安排與結果分析

從表7中可看出:A因素對崩解速度影響最大,C因素次之,B因素最小,最佳處方為A1B2C3,即最佳處方為崩解劑的內加和外加之比為4∶1,壓片力為4 kg/ cm2,L-HPC和MCC比例為6∶1。

2.4 處方驗證 見表8。

表8 3批阿司匹林口腔崩解片的崩解時限

2.5 口腔內崩解時限 選6 例健康志愿者,將藥片置于舌面(舌面不動) ,用秒表記錄片劑完全崩解的時間。結果表明6 例志愿者口腔內的崩解時限為(35.82 ±2.17) s ,且口感良好無明顯的砂礫感。

2.6 壓片物料粉體學性質考察

2.6.1 不同濕度下的吸濕考察 取相對濕度分別為22.5 ,42.5 ,52.8 ,57.7 ,75.3 ,92.5 %的飽和溶液干燥器,在每個干燥器中放置3 個扁稱瓶,使吸濕達平衡,取出精密稱定空瓶重。分別取阿司匹林口腔崩解片壓片物料約1 g 于稱瓶中,精密稱定總重,放入相對應的干燥器中,分別于1 ,4 ,8 ,24 ,32 ,48 ,72 ,84 ,120 h分別取出精密稱定,至吸濕達平衡。精密稱定吸濕平衡后重量并計算吸濕百分率,結果見表9。

表9 阿司匹林口腔崩解片壓片物料不同濕度條件下的吸濕百分率

不同相對濕度下的吸濕考察結果顯示,阿司匹林口腔崩解片的壓片物料具有較強的吸濕特性,隨著環境中相對濕度的增加,吸濕量增大。因此壓片時應控制環境相對濕度在50%左右(根據實際情況本實驗控制環境的相對濕度為50%以下),而且阿司匹林口腔崩解片應密封保存。

2.6.2 壓片物料流動性考察 按優化處方制備3批壓片物料,分別混合均勻,測定休止角,壓片物料的休止角為(34.12±0.40)%;將物料壓片后,取20片進行片重差異檢查,結果顯示:片重差異較少,符合要求。

3 討論

本部分實驗以片劑的藥劑學性質及崩解時限的影響因素為指標,對阿司匹林口腔崩解片的處方及制備工藝進行篩選。比較了濕法制粒壓片法和直接壓片法,結果表明,濕法制粒壓片法制備工藝穩定,重現性好,用該法制備出的阿司匹林口腔崩解片外表光潔,色澤均勻,并能根據要求壓制出不同硬度的片劑,制備工藝較好的滿足了片劑的藥劑學要求。故確定本課題阿司匹林口腔崩解片的制備方法為濕法制粒壓片[5-10]。

本部分實驗以體外崩解時限為指標,著重考察了影響阿司匹林口腔崩解片崩解時限的制劑因素,并以此對口腔崩解片處方進行篩選,對阿司匹林口腔崩解片的內在質量進行嚴格控制。對可能影響阿司匹林口腔崩解片崩解時限的因素(崩解劑的內加和外加之比、MCC和L-HPC比例、PVPP的用量、黏合劑的種類、壓片力等)進行考察,確定了組成阿司匹林口腔崩解片處方各輔料的種類。經過正交設計實驗,得出最佳處方工藝。實驗結果表明,采用了MCC和L-HPC的混合物作為崩解劑,MCC為優良的填充劑和崩解劑,親水性強,水分子進入片劑內部破壞微晶之間的氫鍵,使片劑迅速崩解,但溶脹性差;而L-HPC吸水溶脹性強,兩者結合往往能取得較好的崩解效果。另外本實驗還采用了少量的阿斯巴甜和大量的甘露醇以改善口味及藥物在口腔內的砂礫感[11-15]。

本實驗在對阿匹林口腔崩解片進行體外崩解時限的測定基礎上,選6例健康志愿者,將藥片置于舌面(舌面不動),用秒表記錄片劑完全崩解的時間。結果表明6例志愿者口腔內的崩解時限為(35.82± 2.17)s,且口感良好無明顯的砂礫感。說明體外和口腔內的崩解時限存在一定的差異。

對壓片前物料的藥劑學特性進行考察,阿司匹林口腔崩解片壓片物料在濕度為42.5%的條件下,48 h后達到吸濕平衡,增重率約為1.35%;在濕度為57.7%的條件下,48 h后達到吸濕平衡,增重率約為7.16%;在濕度為75.3%的條件下,24 h后達到吸濕平衡,增重率約為12.74%;在濕度為92.5%的條件下,72 h后達到吸濕平衡,增重率約為25.77%。因此,阿司匹林口腔崩解片的壓片物料具有較強的吸濕特性,隨著環境中相對濕度的增加,吸濕速度加快,吸濕量增大。因此阿司匹林口腔崩解片的物料不宜過長時間在相對濕度大的環境(RH%>50%)中放置。因此,本品在制備、包裝、運輸、貯存過程中均應采取防潮措施。作為一線解熱鎮痛藥阿司匹林,其服用方便,成本低,適合患者服用。另外該項目臨床實驗簡單,這將會大大縮短進入市場的時間[16-19]。

[1]傅汛安,李瑞云.阿司匹林治療頑固性春季結膜炎[J].中國醫院藥學雜志,1997,17(10):452.

[2]田軍.消化系統疾病[J].國外醫學:內科學分冊,25(12): 537.

[3]王祥群.阿司匹林防治白內障實驗的現狀及展望[J].國外醫學:眼科學分冊,1997,21(4):211.

[4]劉梅.崔光華.口腔速釋片的進展及前景[J].中國藥學雜志,2001(9):78.

[5]柯學,王小瓊,平其能.口腔崩解片及制備技術進展[J].中國藥學雜志,2005,40(11):801-805.

[6]陳嵐.口腔速崩解片的研制與主價[J].中國藥院藥學雜志,2002,22(9).

[7]賀建昌,張建春,蔣雪濤.新型口服固體速釋制劑—口腔速崩片[J].藥學實踐雜志,2000,18(3):151-153.

[8]張建春,蔣雪濤,鄧明德,等.口腔速釋給藥系統實驗進展[J].解放軍藥學學報,2000,16(4):206-207.

[9]國家食品藥品監督管理局藥品審評中心.口腔崩解片的劑型特點和質量控制會議紀要[EB/OL](2003-09-25)//www. cde.org.cn,2004-01-27.

[10]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].北京:化學工業出版社,2005,附錄XC.

[11]柯學,王小瓊,平其能.口腔崩解片及其制備技術進展[J].中國藥學雜志,2005(11):801-805.

[12]沈惠風,任麒.藥用崩解劑性能比較及應用[J].中國醫藥工業雜志,1997,28(12):539.

[13]陳嵐,武新安,張國榮,等.口腔速崩片的研制[J].中國藥房,2001,12(11):657-658.

[14]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].北京:化學工業出版社,2005:87.

[15]施震,尹銀嘉,張先洲.小劑量阿司匹林口腔崩解片的制備[J].中國醫藥工業雜志,2003,34(7):336.

[16]羅明生,高天惠.藥物輔料大全[M].成都:四川科學技術出版社,1995:742-744.

[17]畢殿洲.藥劑學[M].北京:人民衛生出版社,1997:78.

[18]史寧,吳久鴻.口腔崩解片的實驗進展[J].解放軍藥學學報,2005,21(1):56-57

[19]陸彬.藥物新劑型與新技術[M].2版.北京:人民衛生出版社,2005:59.

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