水飛薊賓聯合二甲雙胍與熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪性肝炎的對比

楊崎恩 蔣亦明 孫彤 陸宇紅

(江蘇省無錫市傳染病醫院傳染科,江蘇 無錫 214000)

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是一種代謝綜合征,常合并內臟性肥胖、血脂紊亂、高血壓、糖調節異常和2型糖尿病等多元代謝紊亂[1]。隨著人類生活水平的提高,NASH發病率逐年上升。研究[2]表明,近一半的NASH患者可發展為肝纖維化,約5%的患者發展至肝硬化,3%的患者最終發展為肝功能衰竭。目前尚無治療NASH的特效方法。我科從2007年開始探索使用水飛薊賓聯合二甲雙胍治療NASH,取得較為理想的效果,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007—2009年我院門診病例106例,所有病例均符合非酒精性脂肪性肝炎診斷標準[3]：(1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周＜140g,女性每周＜70g;(2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病;(3)除原發疾病臨床表現外,可有乏力、消化不良、肝區隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征;(4)存在代謝綜合征或不明原因性血清丙氨酸轉氨酶(ALT)水平升高持續4周以上;(5)影像學檢查必須符合彌漫性脂肪肝診斷標準。妊娠及哺乳期婦女不入選。按抽信封法,以1：1進行隨機,將患者隨機分為2組,治療組53例,其中男性38例,女性15例,年齡 17～62歲;對照組53例,其中男性 32例,女性 21例,年齡 18～60歲。兩組性別、年齡差異無統計學意義(P＞0.05)。該研究獲得江蘇省無錫市傳染病醫院倫理委員會的批準。所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均予忌酒,適量運動,控制進食量,避免高脂飲食作為基礎治療。治療組給于二甲雙胍每次0.25 g,tid和水飛薊賓每次70 mg tid治療;對照組給予熊去氧膽酸每次250 mg,tid治療,全部病例均連續治療12周,隨訪率為100%。

1.3 觀察指標及療效判定

1.3.1 資料收集 (1)臨床癥狀及體征變化的觀察：治療前及治療后每周記錄1次;(2)生化指標：檢測血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、天氡氨酸轉氨酶(AST)、γ-谷氨酸轉肽酶(GGT)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、C-反應蛋白(CRP)、空腹血糖(FBG),在治療前后及治療過程中每月測定1次;(3)腹部B超：肝臟B超治療前后各做1次,治療結束后3個月隨訪1次,隨訪半年;(4)CT：治療前后各做 1次,隨訪半年。(5)肝活檢：治療前后各做1次,隨訪半年。

1.3.2 結果判斷[4](1)治愈：癥狀消失;B超檢查肝臟近場回聲密集增強及遠場回聲衰減消失,管狀結構清晰;CT密度恢復正常;實驗室檢查指標恢復正常,肝組織學恢復正常;(2)好轉：癥狀消失,B超檢查肝臟近場回聲密集增強小于肝臟面積的1/3,遠場回聲衰減消失,管狀結構清晰或輕度模糊;CT密度接近正常;肝功能恢復正常或接近正常(超過正常15 IU?L-1以內,血脂正常或較前改善;肝組織學改變,壞死炎癥活動度由3級或2級轉變為2級或1級;(3)未愈：癥狀輕度改善,B超、CT顯示部分逆轉或無變化;肝功能、血脂等血液生化指標輕度下降或無明顯改變;肝組織學改變,壞死炎癥活動度無變化。

1.4 統計學處理 用SPSS 14.0統計軟件進行統計學處理,計數資料采用χ2檢驗,計量資料組內治療前后比較采用配對t檢驗,治療后降低程度組間比較采用協方差分析,治療前值為協變量。P＜0.05為差異有統計學差異。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 治療組：治愈8例,好轉35例,總有效率為81%;對照組：治愈6例,好轉26例,總有效率為60%。治療組與對照組療效差異有統計學意義(χ2=5.609,P=0.018)。

2.2 治療后各項實驗室指標復常情況 見表1。

表1 兩組治療前、治療后各項實驗室指標比較()

表1 兩組治療前、治療后各項實驗室指標比較()

3 討 論

NASH是隱源性肝硬化及非活動性小結節肝硬化的常見病因,且是導致肝功能異常的最常見原因之一,與2型糖尿病、代謝綜合征、心腦血管疾病密切相關。其發病機制尚未完全明了,目前認為它涉及了基因遺傳易感性,多種外界因子和細胞因子的相互作用,中心環節是胰島素抵抗和氧化應激[5]。即使NASH尚未發展到肝硬化,也可能與肝細胞癌的發生有關,NASH患者發生的肝癌可能不是“偶發腫瘤”[6]。

由于缺乏有組織學和長期疾病或死亡轉歸的大宗的臨床隨機對照研究的結果,目前對NASH的藥物規范治療方案還較難制定[7]。一般認為,在控制飲食及適量運動基礎上,可予改善胰島素抵抗,維護機體內環境脂質代謝、能量代謝和抗氧化平衡。熊去氧膽酸作為一種親水性膽汁酸,雖已被列為非酒精性肝病的常用治療藥物,但總體療效仍欠佳[8]。水飛薊賓具有抗氧自由基、抗脂質過氧化、保護肝細胞膜等作用,在治療肝病方面,能夠穩定肝細胞膜,保護肝細胞的酶系統,清除肝細胞內的活性氧自由基,從而提高肝臟的解毒能力,起到保護肝細胞,改善肝功能的作用。水飛薊賓還具有調節肝臟脂肪代謝的作用,可阻止或減輕脂肪在肝臟內的沉積和浸潤作用。二甲雙胍通過促進葡萄糖氧化,增加肌肉、肝臟和脂肪組織的糖原合成和脂肪合成改善胰島素抵抗;同時通過增加周圍組織對胰島素的敏感性,增加葡萄糖的利用,減少葡萄糖對組織的毒性作用來降低血糖。二甲雙胍可增加胰島素敏感性的20%～30%,增加葡萄糖利用達15%～40%,從而減輕高胰島素血癥,改善糖耐量低下;并抑制膽固醇的生物合成和儲存,降低TG、TC水平,從而改善機體內環境脂質代謝,起到保護肝細胞,改善肝功能的作用。本研究結果顯示,二甲雙胍聯合水飛薊賓治療NASH與單用熊去氧膽酸相比,可明顯降低 TG、TC、FBG的水平,增加 ALT、AST的復常率,可明顯改善肝功能。兩者聯合應用對治療NASH有協同作用,且具有良好的耐受性。

1 Brunt EM.Nonalcoholic steatohepatitis.Semin Liver Dis[J],2004,24(1)：3-20.

2 范建高.非酒精性脂肪肝的I臨床流行病學研究[J].中華消化雜志,2002,22(2)：106-107.

3 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病組.非酒精性脂肪肝診斷標準[J].中華肝臟病雜志,2006,14(3)：161-163.

4 洪茜,周桑玉,李傍娣,等.熊去氧膽酸與易善復治療非酒精性脂肪性肝炎的對比觀察.廣東醫學院學報,2007,25(5)：528-529.

5 Sanyal AJ,Campbell-Sargent C,Mirshahi F,et al.Non-alcoholic steatohepatitis：Association of insulin resistance and mitochondrial abnoemalities[J].Gastroenterology,2001,120(5)：1183-1192.

6 Ratziu V,Poynard T.Assessing the outcome of nonalcoholic steatohepatitis?It's time to get serious[J].Hepatology,2006,44(4)：802-805.

7 沈滬佳,郭津生.非酒精性脂肪性肝炎的治療[J].中國臨床醫學,2005,12(6)：1183-1184.