小劑量利妥昔單抗治療難治性特發性血小板減少性紫瘢

唐元艷 萬琦 虞詠知 董莉 陳盼 梁艷 熊濤 張利銘 黃知平

(湖北省荊州市中心醫院血液內科,湖北 荊州 434020)

特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)是一種臨床較為常見的出血性疾病,以血小板減少及皮膚黏膜出血為主要表現。目前IT P的治療首選糖皮質激素,約2/3的患者可獲得長期反應。激素治療無效者則采用脾切除,其持續完全反應率和部分反應率分別為60%和12%,但仍有約20%患者復發。對于應用糖皮質激素和脾切除治療無效的ITP患者的治療相當困難,可選擇大劑量丙種球蛋白、靜脈抗D免疫球蛋白、長春新堿、達那唑、血漿置換、CD20單抗、抗 CD52單抗等。本文分析我科4例難治性ITP患者采取小劑量利妥昔單抗治療的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 對象 2009年8月—2010年2月間在我院診斷為難治性ITP的住院患者4例,男女性患者各2例,年齡12～45歲。病程 6個月～4年,均反復接受過大劑量激素、達那唑、丙種球蛋白、長春新堿、TPO等治療。有1例患者為脾切除2年后復發,另2例成人ITP拒絕脾切除。

1.2 治療方案和觀察指標 靜脈滴注利妥昔單抗(rituximab)(羅氏制藥公司生產)100 mg,每周1次,共4次。治療前檢測患者血小板計數,治療后每周觀察血小板計數。

1.3 療效評價標準 完全有效(CR)：治療后血小板數≥100×109?L-1且無出血。有效(PR)：治療后血小板數≥30×109?L-1并且至少比基礎血小板數增加2倍,且沒有出血。無效(NR)：治療后血小板數＜30×109?L-1或者血小板數增加不到基礎值的2倍或者有出血。在評價CR或PR時,應至少檢測2次,其間至少間隔7 d[1-2]。

2 結 果

2.1 臨床出血情況 所有接受治療的患者,出血情況均得到改善,原有出血停止,且未再出現新鮮出血部位。

2.2 血小板計數 4例患者中有1例達CR,治療1周后血小板計數明顯上升,2周后血小板計數＞100×109?L-1;2例達PR,血小板計數≥30×109?L-1并且至少比基礎血小板數增加2倍,且無出血;CR率為75%。見表1。

2.3 不良反應 全部病例治療過程中均未觀察到不良反應。

表1 利妥昔單抗治療ITP前后血小板計數變化

3 討 論

CD20抗原是一種非糖基化的細胞膜磷蛋白。目前的研究[3]發現,CD20抗原是信號傳導通道復合物的一部分,其功能類似于鈣離子通道,參與調節B淋巴細胞的生長和分化。CD20抗原的表達嚴格限制在晚期的前B淋巴細胞和成熟B淋巴細胞。利妥昔單抗是采用基因工程研制的人鼠雜交的CD20抗體,由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區Fab和人lgG1抗體恒定區Fc片段構成,含1328個氨基酸,分子量約144 KD。利妥昔單抗與B細胞表面的CD20有高親和力,其主要作用機制包括[1]：①抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用(ADCC);②補體依賴介導的細胞毒性作用(CDC);③誘導細胞凋亡;④可能產生的疫苗效應。Stsai等[4]對25例難治性ITP患者應用利妥昔單抗治療,治療后5例CR,5例PR,3例臨床癥狀好轉,總反應率52%;4例患者復發后再次給藥,2例仍然有效。

多數研究證實利妥昔單抗存在早期和晚期2種不同的反應模式。早期反應是血小板在利妥昔單抗第1次或第2次輸注后快速增加,而血小板的持續增加并達到峰值在第6～10周即為晚期反應。在出現早期反應的患者中可能是受調理素作用的B淋巴細胞封閉了單核吞噬細胞系統。而晚期反應則是因為抗血小板自身抗體產生減少所致。在部分患者中,可能因為某種原因FcR的封閉效應無法發揮作用,所以只能觀察到晚期的反應[1,4]。Braendstrup等[5]關于成人難治性ITP利妥昔單抗治療的多中心回顧性研究,35例患者中有4例患者給予2個療程利妥昔單抗治療,共評價了39例次療效。17例利妥昔單抗治療有效,總有效率44%,CR7例(18%)(有1個患者獲得2次CR);PR6例(15%),MR4例(10%),其中9例在第1次輸注后1～2周即很快出現反應,其余的病例則在3～8周后出現反應。本研究中1例病例用藥1周后血小板即明顯上升。

目前對于減低劑量的利妥昔單抗的療效仍然存在爭議。Zaja等[6]采用低劑量利妥昔單抗 (100 mg/周,連續應用4周)治療28例成人 ITP,完全有效率43%(12/28),總有效率75%(21/28),中位起效時間31 d,中位完全有效時間44 d,中位隨訪期11個月,7/21(33%)復發,3例需要進一步治療。2例患者既往用標準劑量治療后復發,接受小劑量治療后再次緩解,1例持續CR 9個月,1例持續PR 4個月,小劑量美羅華起效時間、緩解情況與標準劑量無顯著差異。Provan等[7]回顧分析小劑量利妥昔單抗(100 mg/周,連續4周)治療11例免疫性血細胞減少,其中慢性ITP 7例。4例CR,其中2例血小板計數在首次用藥后即升高。血小板升至最高點的時間為6～12周。1例患者隨訪至6個月時仍CR,但隨后失訪,其他3例CR患者隨訪7～14個月,仍維持緩解。本研究4例患者中3例有效,總有效率(OR)達75%,但因病例數太少,仍待進一步觀察證實。

利妥昔單抗的不良反應大多是與輸注相關或由細胞因子釋放導致的,如發熱、寒戰、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、竇性心動過速、瘙癢、蕁麻疹、咽喉發緊(但不伴呼吸困難)、短暫的低血壓等,但均程度較輕,減慢滴速或暫停輸注一般即可恢復,大多不需中斷治療[7]。不良反應多在初次輸注利妥昔單抗時出現,在隨后的輸注過程中發生率會大大減少。Stsai等[4]研究25例難治性ITP患者,其中18例患者出現了輸注相關的不良反應,包括發熱、寒戰等,但癥狀均短暫輕微,不需要中斷治療。僅1例輸注中發生了重度寒戰,經調整輸注速度后消失。多數研究認為利妥昔單抗具有良好的耐受性。本研究4例患者未觀察到不良反應。

綜上所述,利妥昔單抗為治療難治性特發性血小板減少性紫癜提供了一條新的途徑,由于臨床樣本量太小,低劑量利妥昔單抗治療ITP的療效與標準劑量利妥昔單抗的療效是否相似仍待研究。

1 Pasila B,Bussel JB.Refractory immune thrombocytopenic purpra：current strategies for investigation and management[J].Br J Haematol,2008,143(1)：16-26

2 張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準[M].第3版.北京：科學出版社,2007：172-176.

3 周晉,黃河.血液內科學[M].1版.北京：人民衛生出版社,2009：156-169.

4 Stasi R,Pagano A,Stipa E,et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Blood,2001,98(4)：952-957.

5 Braendstrup P,Bjerrum OW,Nielsen OJ,et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Am J Hematol,2005,78(4)：275-280.

6 Zaja F,Battista M L,Pirrotta M T,et al.Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Haematologica,2008,93(6)：930-933.

7 Provan D,Butler T,Evangelista ML,et al.Activity and safety profile of low-dose rituximab for the treatment of autoimmune cytopenias in adults[J].Haematologica.2007,92(12)：1695-1698.