1-甲基-4-哌啶酮的合成工藝改進

2010-08-28 06:38:18姜明東肖峰魏金芹王明磊

天津化工 2010年1期

姜明東，肖峰，魏金芹，王明磊

（煙臺只楚合成化學有限公司，山東煙臺 264002）

·科研與生產·

1-甲基-4-哌啶酮的合成工藝改進

姜明東，肖峰，魏金芹，王明磊

（煙臺只楚合成化學有限公司，山東煙臺 264002）

改進1-甲基-4-哌啶酮的合成工藝，將成品（99%以上）總收率從原來的50%提高到78.5%。反應時間縮短，甲苯、鹽酸等原料消耗降低。提純后釜底沒有固體殘留物，極易清洗，有利于工業化生產。

哌啶酮；邁克爾加成；迪克曼環和；脫羧

1-甲基-4-哌啶酮廣泛應用于鎮痛、消炎、抗組胺、抗心率失常、抗精神病、抗腫瘤藥物的合成，是一種前景看好的中間體。本文以工業化應用為前提對影響1-甲基-4-哌啶酮合成的條件進行了改進，獲得了較為理想的合成工藝參數，此改進工藝已在煙臺只楚合成化學有限公司得到應用，年增產值200萬元，效益顯著。

1 實驗部分

1.1 原料

甲胺甲醇溶液，丙烯酸甲酯，甲醇鈉甲醇溶液，甲苯，二氯甲烷，濃鹽酸，氫氧化鈉溶液。

1.2 反應原理

1.2.1 Mchael加成

1.2.2 Diechmann環和酸化脫羧中和

1.3 實驗步驟

1.3.1 加成產物的合成

在100 mL的四口燒瓶中加入0.21 mol的丙烯酸甲酯，在冰浴下滴加0.1 mol的甲胺甲醇溶液，滴完后在30℃下反應，GC分析產物含量不再變化，即反應完畢。濃縮后得粗品20.244 g含量98%的加成產物，收率為97.73%。

1.3.2 哌啶酮的合成

在100 mL的四口燒瓶中加入40 mL甲苯（化學純），在回流狀態下向其中滴加10.8 g（0.059 mol）的甲醇鈉甲醇溶液，滴加過程中伴有甲醇甲苯混合物采出。待無混合物餾出后，補加適量甲苯，升溫至110℃，滴加11.19 g（0.054 mol）加成產物，滴加過程伴有甲醇甲苯混合物采出，滴加完畢后，在100～105℃反應4 h，TLC檢測反應結束，降溫至30℃，然后加入20 mL濃鹽酸，洗滌，分層，然后分別加入10 mL和5 mL濃鹽酸洗滌甲苯層，合并酸層加熱脫羧，脫羧時采出混合物，采完后全回流，回流溫度108℃，回流3 h，反應完全，降溫至30℃，用30%的氫氧化鈉溶液中和至pH=12～13,然后用二氯甲烷萃取，第一次45 mL，第二次和第三次各25 mL，第四次10 mL，合并二氯甲烷層提純，得4.93 g哌啶酮，GC分析含量99.52%，卡爾費休測得水分含量0.14%，收率為80.32%。

兩步總收率為78.5%。

2 合成工藝的改進

2.1 原料配比的確定

2.1.1 加成反應

本反應的丙烯酸甲酯過量，但丙烯酸甲酯用量太多，會產生一定的副產物，同時造成浪費。甲胺的甲醇溶液其他反應條件相同，改變甲胺與丙烯酸甲酯的比例考察原料配比對反應的影響，實驗結果見圖1。

圖1

由圖1可見，丙烯酸甲酯用量增大，在一定范圍內有利于提高反應的收率，但配比太大會造成丙烯酸甲酯的浪費，同時在工業生產上造成反應釜體積過大，在提純加成產物的時候造成能源的浪費，原來原料配比∶n（丙烯酸甲酯）∶n（甲胺）=2.2∶1，經實驗確定適宜的配比為∶n（丙烯酸甲酯)∶n（甲胺）=2.1∶1。

2.1.2 環和反應

本反應甲醇鈉作為催化劑，和加成產物的配比，在工業化生產上決定了三廢的量和后續原料的消耗，是整個合成工藝的關鍵。原來原料配比n（甲醇鈉）∶n（加成產物）=1.25∶1經實驗考察，確定n（甲醇鈉）∶n（加成產物）=1.1∶1。

2.1.3 脫羧反應

在本反應中，濃鹽酸的作用是中和甲醇鈉，使環和產物成鹽，同時調節pH以利于脫羧反應的進行，但濃鹽酸的量過多，會造成浪費，同時在反應的時候氯化氫揮發，造成環境污染，而且使后續中和時氫氧化鈉的消耗量增大，增加了三廢的量。原來的n(濃鹽酸）∶n（加成產物）=5∶1，經實驗考察，確定n（濃鹽酸）∶n（加成產物）=4.5∶1。

2.1.4 萃取

脫羧產物在用氫氧化鈉中和后，需用二氯甲烷將哌啶酮粗品從水相里萃取至二氯甲烷相里。原來的配比n（加成產物，mol）∶V（二氯甲烷，mL)=1∶1900,二氯甲烷分三次加入。為減少二氯甲烷的用量，同時也減少蒸餾二氯甲烷時的能源消耗，我們確定n（加成產物，mol）∶V（二氯甲烷，mL）=1∶1700，分四次加入，經GC分析萃取相里哌啶酮的含量，效果明顯，收率有小幅提高，如表1對比所示。

表1 兩種裝置收率對比

2.2 環和反應中溶劑的量

在環和反應中，甲苯有兩個作用，一是作為溶劑；二是作為共沸劑將反應體系里的甲醇夾帶出來，使反應向右進行。因此甲苯的使用量是整個工藝中一個重要的參數。但量大的話，反應釜體積增大，在回收時能源浪費嚴重；而量少的話，反應收率低，且容易造成反應釜蒸干，釀成事故。經實驗確定∶V(甲苯）∶V（加成產物）=6∶1。

2.3 脫羧反應時間

在脫羧反應時，反應時間過長會導致哌啶酮結焦，但由于反應體系里有無機鹽存在，且溶液為強酸性，故不能用GC分析來跟蹤反應的進行，傳統上是用三氯化鐵溶液是否變色來鑒定反應是否完全，但此法略顯粗糙，故棄之不用。我們取一定量脫羧液，采用30%的氫氧化鈉溶液中和至pH=12～13，然后用TLC分析，用此法分析雖有滯后，但相對其他中控方法仍有其優越性。由圖2可見，經此種中控方法分析，原來反應時間為4 h，現縮短為3 h。