皮膚組織工程支架材料與制備方法的研究進展

左丹英，王琰，陶詠真

（武漢紡織大學 新型紡織材料綠色加工及其功能化教育部重點實驗室，湖北 武漢 430073）

皮膚組織工程支架材料與制備方法的研究進展

左丹英*，王琰，陶詠真

（武漢紡織大學 新型紡織材料綠色加工及其功能化教育部重點實驗室，湖北 武漢 430073）

皮膚組織工程支架材料在人工皮膚的構建中起著關鍵作用，為種子細胞提供了黏附、生長、遷移、增殖、分化和代謝的環境，是皮膚組織工程的重要研究內容。對組織工程化皮膚支架近幾年的材料、制備方法的進展進行了綜述，并分析了皮膚組織工程支架材料的發展趨勢。

皮膚組織工程；合成高分子支架；天然高分子支架；支架材料制備

皮膚組織工程是利用組織工程學技術在天然或生物合成支架材料上接種皮膚干細胞，在支架逐步降解吸收的過程中，種植的細胞繼續增生繁殖，形成新的組織工程化皮膚，達到修復創傷和重建自身組織功能的目的。組織工程人工皮膚基本上可分為三個大的類型：組織工程人工表皮、組織工程人工真皮替代物和組織工程人工全皮替代物。表皮替代物由生長在可降解基質或聚合物膜片上的表皮細胞組成；真皮替代物是含有種子細胞或不含細胞成分的基質結構或支架，用來誘導成纖維細胞的遷移、增殖和分泌細胞外基質；而全皮替代物包含以上兩種成分，既有表皮結構，又有真皮結構。由以上三種組織工程化皮膚的構建過程看，均含有種子細胞所賴于存在的支架材料，適宜的支架材料不僅有利于種子細胞的增殖、分化，而且也影響著獲得的組織工程產品能否與機體良好結合及發揮相應的作用。因此皮膚組織工程支架材料的研究及其優選是人工皮膚的重要研究內容之一。

1 皮膚組織工程支架用材料

1.1 合成高分子支架材料

合成聚合物支架材料由于所采用的聚合物能在體內降解為小分子物質并通過機體代謝排出，且易于加工、具有良好的組織相容性、機械性能和降解速率的可控性，因此被廣泛用作組織工程支架材料。目前皮膚組織工程常見的有聚乳酸、聚羥基乙酸以及它們的共聚物、聚氨酯、聚環氧乙烷等。

聚乳酸由丙交酯開環聚合而成，有三種異構體，即聚-D-乳酸、聚-L-乳酸和聚-DL-乳酸，其中聚-DL-乳酸和聚-L-乳酸的無規共聚物有較好的機械性能，降解速率也更易于調解。聚乳酸植入人體后可生物降解成乳酸單體，經三羧酸循環最終分解為CO2和H2O，由肺、腎、皮膚排泄。聚羥基乙酸又稱為聚乙二醇酸，由乙交酯開環聚合而成。植入體內后逐步降解為羥基乙酸，后者是機體的正常代謝中間產物，極易參加體內代謝。聚乳酸和聚羥基乙酸均有很好的組織相容性。美國的Advanced Tissue Science在聚乳酸纖維網片上種植新生兒成纖維細胞，獲得活性真皮替代物即 Dermagraft，該產品已獲得美國食品與藥物管理局批準應用于糖尿病足潰瘍、繼發于大皰性表皮松解癥的皮膚潰瘍[1,2]。聚氨酯由于具有較好的順應性、氣體、水蒸氣通透性和機械性能，有助于維持創面保濕和形狀，因此在皮膚組織工程研究中應用較多。Rennekampff等將表皮細胞以5×104/cm2密度接種于HydroDermTM（一種聚氨酯膜片），培養一兩天達亞融合，并可分泌較高含量的腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6, 8等細胞因子[3,4]。有機硅膜是一種無抗原性、無毒、透明而有彈性的硅橡膠薄膜。有機硅膜的O2、CO2等氣體透過率良好，水蒸氣透過率約為正常皮膚的一半或接近正常皮膚, 與人體相容性好，能起到屏障細菌、促進機體組織再生的作用。如美國Integra Life Science 公司開發的Integra人工皮膚就是使用聚硅氧烷膜，它的外層成分是聚硅氧烷膜，提供力學支撐，并且防止水分蒸發和感染，內層材料為從牛腔中分離的膠硫酸（牛肌腱膠原）以及從鱉魚軟骨中提取的軟骨素-6硫酸。這種人造皮膚起著臨時性替代物功能，并且可以刺激毛細血管、成纖維細胞和巨噬細胞等逐漸從傷口向人造皮膚內生長[5,6]。

1.2 天然高分子支架材料

天然生物衍生材料主要包括膠原、殼聚糖、透明質酸及脫細胞處理后的天然細胞外基質等。由于天然材料抗原性較弱，往往存在細胞表面受體的特異識別位點，不易引起免疫排斥反應，并可誘導調節細胞的生長和分化，因此被廣泛用于組織工程支架材料。從目前研究來看，此類材料來源豐富，制作較為簡單，造價低廉，且在組織相容性、理化性能及生物降解性等方面顯著優于人工合成材料，但存在抗原性消除不確定、疾病傳播隱患及降解速率不易控制等不足。

采用異體或異種皮膚經脫細胞處理后可制備脫細胞真皮基質，其主要成分包括膠原、彈性蛋白、蛋白多糖及糖胺多糖等不溶性基質成分，并可保留完整的基底膜結構。同種脫細胞真皮基質主要采用新鮮尸體真皮組織經提取、純化、冷凍干燥的固體膠原膜，AlloDerm是一種商品化的脫細胞真皮基質；異種脫細胞真皮基質一般采用健康小豬中厚皮經脫細胞處理而成。由于異體皮來源十分有限，價格昂貴，且存在法律與倫理問題，限制了其臨床的廣泛應用。雖然豬脫細胞真皮基質的研究成為近些年國內外的研究熱點，但是存在一些缺點，如滲透性差、血管化速度慢、移植皮片成活率低、免疫原性較等，這些均不利于細胞的黏附生長，限制了其產業化進程[7]。

膠原屬于正常皮膚細胞外基質的重要組成部分，獲得容易且易于加工，以膠原凝膠為主要構成的組織工程皮膚已有一些獲得了許可應用于臨床[8,9]。最具代表性的是Apligraf，將異體成纖維細胞接種于牛膠原凝膠中形成細胞膠原凝膠，1周后在其表面接種表皮細胞，浸沒培養至表皮細胞融合成片后進行氣-液界面培養 12周即為 Apligraf[10]。殼聚糖具有活化巨噬細胞，誘導免疫調節因子的表達等功能，其結構中含有可衍生化的活性羥基、氨基，正電荷密度高，有利于細胞的粘附，是一種良好的組織工程支架材料。Mi等人將殼聚糖的乙酸水溶液經水洗后冷凍干燥得到不對稱海綿膜材料，其表層致密而有微孔，底部呈海綿狀，帶有大孔。殼聚糖不對稱膜材透氧性優異，并能控制蒸發水的損失量，促進體液排出，防止外源性微生物的侵入[11]。其他常用于組織工程皮膚的天然支架材料還包括透明質酸、氨基葡聚糖、纖維蛋白凝膠、大豆蛋白等，這些材料單獨或與膠原混合構成真皮支架應用于人工皮膚的體外構建及移植實驗均顯示出一定的應用前景。

1.3 復合材料支架

合成高分子與天然高分子復合支架能充分利用兩種聚合物的優點，復合支架既保持了合成高分子的力學性能和易加工性，有具有生物高分子的生物相容性和生物相互作用。Wang等制備了聚羥基乙酸/殼聚糖共混支架，當聚羥基乙酸含量達到30%時，共混支架具有89%的高孔隙率、11.9MPa的高強度，將密度為1.5×104cell/cm2的成纖細胞植于共混支架上培養2 d后，細胞增殖到5×105cell/cm2；將此共混膜進行降解實驗，35d后降解率達到95%，因此可以看出此膜表現出良好生物相容性和生物降解性[12]。Sarasam等初步研究了殼聚糖/聚己酸內酯共混物支架，結果顯示，相對于純殼聚糖基體支架，復合膜除了具有良好的細胞相容性和生物降解性之外，還表現出良好的力學性能[13]。

2 皮膚組織工程支架的制備

由以上的分析可以看出，皮膚組織工程支架除了應該具有良好生物相容性和生物降解性之外，支架的形態和微觀結構也是影響其臨床應用的重要因素。支架的形態有多孔膜、海綿體、無紡纖維網等，不同形態的支架微觀結構有所不同。一般情況下，支架最佳的孔徑范圍 15～200μm，孔隙率大于80%，水蒸氣通透率達到2300～2800g/m2d。不同形態和微觀結構的支架的制備方法不同，主要有以下幾種制備方法。

2.1 相轉化法

熱致相轉變法是將聚合物溶液、乳液或水凝膠在低溫下冷凍，誘發相分離，體系生成貧富聚合物兩相，然后經真空冷凍干燥除去溶劑而形成多孔結構。此法也稱為冷凍-干燥法。天然生物高分子支架均采用此法制備，如膠原海綿體、殼聚糖多孔支架、膠原-殼聚糖支架等。熱致相分離法一般用來制備10～100μm的微孔膜或微孔支架材料，通過系統地改變工藝過程中的參數如聚合物種類、濃度、降溫速度等可以得到不同結構的孔形態[14]。

2.2 非織造法

將合成高分子熔融進行熔噴紡絲制備無紡纖維網片，并對纖網經機械、化學或熱粘合加固。這種三維支架材料表面積大、孔隙率可控，最高可達97%，面積體積比可達 0.05μm2[15]。聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乙交酯-丙交酯共聚物、聚環氧乙烷或他們與天然高分子共混物支架均可以采用此法得到無紡纖維網片支架材料[16]。

2.3 靜電紡絲

靜電紡絲能使纖維直徑從幾個微米下降到100nm以內，其制造出的納米纖維與天然細胞外基質纖維尺寸相近。由靜電紡絲制備的皮膚組織工程支架有高的表面積和孔隙率，能更好地仿生天然細胞外基質的結構特點，為細胞的生長和繁殖提供更適合的環境[17]。特別是靜電紡絲能適用于種類繁多的合成聚合物和天然蛋白質高分子物質，如PCL、PLA、PGA、PLG、膠原、明膠等。因此近年來它在生物高分子物支架方面的新奇應用引人注目。通過調節溶液特性和操作條件可形成直徑不同的纖維和不同孔隙率的組織結構[18]。如Chen等采用Ⅰ型膠原、殼聚糖和聚氧化乙烯通過靜電紡絲制備了復合納米纖維網膜，結果顯示，納米纖維的直徑為134±24nm，交聯之后增大到398±76nm，細胞毒性實驗顯示，此納米復合膜對3T3成纖細胞沒有毒性，并且顯示具有良好的生物相容性，動物實驗顯示此膜對傷口的治愈速度均高于商業的膠布和膠原海綿體[19]。

3 支架材料和制備的發展趨勢

3.1 高分子支架材料的改性

對于合成高分子支架材料，近些年的研究更加注重合成支架材料表面與細胞的相互作用機理，研究重點是通過表面仿生技術增強其對細胞的黏附性，主要方法有：改變材料表面的微觀結構如粗糙度、濕潤度，調節共聚物的組分，在材料表面接枝活性官能團或復合不同的黏附蛋白、多肽、細胞生長因子、氨基酸、膠原等以改進材料的親水性，促進材料對細胞的黏附等。如，Suh等用臭氧氧化聚-L-乳酸支架表面，使其表面產生過氧化物基團，然后接枝膠原，經證實，復合膠原后的聚乳酸支架能有效促進細胞的附著和生長[20]。Zhu等用氨基酸及天然高分子膠原、凝膠或殼聚糖等對聚氨酯進行改性，結果發現，經改性的聚氨酯制備的支架不僅親水性增加，而且能明顯促進細胞生長。楊健等采用氨等離子體對聚-D, L-乳酸膜表面進行改性，提高了聚乳酸材料的細胞親和性、親水性和表面自由能，有效地促進了細胞的粘附與生長[21]。陳文娜等制備了聚-L-乳酸-聚乙二醇多嵌段共聚物細胞支架，并進行了細胞培養實驗，結果表明，該材料對細胞的黏附和生長均優于聚-L-乳酸支架[22]。王琴梅等采用嵌段共聚技術合成了聚谷氨酸芐酯/聚乙二醇多嵌段共聚物，該材料兼具PBLG和PEG二者的優點，而且形成了親疏水相微相分離結構，優化了聚氨基酸類材料的性質[23]。Perng 等[24]將GFP 標記的人骨髓間充質干細胞接種于pNIPAAm聚合物，并用于修復裸鼠皮膚缺損，發現標志上皮再生的人泛角蛋白及上皮細胞鈣粘蛋白在回植后顯著增高。

目前人們對天然高分子支架材料的研究重點是用化學或物理方法對其進行復合改性，增強其力學性能、滲透性能和生物活性。Lee等用1-乙基-3-( 3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）交聯，制備了含β-葡聚糖的膠原海綿，并研究了EDC對成纖維細胞與表皮細胞生長情況的影響，結果表明EDC的交聯效果要優于戊二醛[25]。Ma等用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺（EDAC）/N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)交聯處理，制備了膠原/氨基酸多孔復合支架材料，氨基酸的復合有效地提高了膠原海綿的耐降解性，同時研究發現EDAC /NHS的交聯效果要優于戊二醛[26]。Kast等用巰基乙酸改性殼聚糖提高了其耐降解性，對比實驗發現，鼠成纖維細胞在改性的材料表面更密集，這說明巰基對細胞生長沒有不良影響[27]。鄧政興等用聚乙烯吡咯烷酮對殼聚糖進行接枝改性，有效地提高了材料的親水性和對細胞的粘附性[28]。Ma等用戊二醛交聯處理，制備了膠原/殼聚糖多孔支架材料，發現殼聚糖可明顯提高膠原海綿的耐降解性，原因可能是殼聚糖在其中起到一個橋梁的作用，通過戊二醛與膠原連結起來[29]。金巖等將大量擴增的表皮細胞和成纖維細胞復合在牛膠原蛋白支架上，從而成功地構建了活性皮膚組織工程，其產品已獲國家藥檢局批準準許上市，目前產品適用于深Ⅱ度燒傷創面和不超過20cm的Ⅲ度燒傷創面[30]。

3.2 支架材料制備方法的發展

對于皮膚組織工程化支架制備方法，首先，靜電紡絲制備支架材料依然是研究熱點。第二，將冷凍-干燥法改進為冷凍-萃取和冷凍-凝膠法。冷凍-萃取法是將聚合物溶液先在低溫進行冷凍，然后將冷凍溶液浸入萃取劑中，溶劑由萃取劑萃取出來，支架中原來溶劑所占據的位置形成支架的孔，最后將支架在室溫下干燥。冷凍-凝膠法是將冷凍溶液進入一種能使聚合物凝膠的介質中，聚合物凝膠形成多孔支架。Ho等采用冷凍-萃取制備了PLLA和PLGA多孔支架，采用冷凍-凝膠法制備了殼聚糖和藻酸鹽多孔支架，架內孔相互貫穿性好，孔徑范圍60～150μm，孔隙率均高于 80%，孔徑和孔隙率完全滿足組織工程皮膚支架的需要[31]。冷凍-萃取和冷凍-凝膠法比冷凍干燥法具有更大的優勢，主要體現在省時節能、無皮層生成、溶解選擇范圍寬、溶劑殘留量更少[32]。第三，針對熱致相分離法，最近很多研究關注浸沒沉淀相轉化法和溶劑蒸發相轉化法。浸沒沉淀相轉化法是將聚合物溶液均勻溶液浸入非溶劑浴中，聚合物溶液發生液液分相或液固分相，生成聚合物富相和聚合物貧相，聚合物富相最后固化構成多孔材料的主體，而貧相核形成孔。Hsieh采用浸沒沉淀相轉化法制備了殼聚糖支架，利用高速攪拌時產生的氣泡形成支架中的孔結構，攪拌速度在2000～4000 r/min變化時，支架的平均孔徑從400μm減小 200μm，孔隙率從90%減小到80%[33]。溶劑蒸發相轉化法是將聚合物溶液刮涂到支撐板上，然后在惰性氣體或空氣中使溶劑揮發而得到的一種較為致密結構的材料。Silva等人采用此法制備了殼聚糖－大豆蛋白共混膜支架[34]，Sarasam等人采用此法制備了殼聚糖－聚己酸內酯支架，并且與濕法和冷凍-干燥法制備的共混膜支架進了性能比較，發現采用干法制備的支架力學性能最佳，并且孔徑高達 50～60μm[13]。第四，超臨界CO2法制備組織工程支架近幾年受到重視，超臨界CO2在非水溶性可降解支架三維多孔支架材料方面具有傳統方法無法比擬的優點，可避免有機溶劑和高溫環境，是制作支架材料的綠色方法[35]。Rinki采用超臨界 CO2法制備了殼聚糖組織工程多孔支架，該支架顯示出良好的生物相容性和可降解性[36]。

4 結束語與展望

雖然美國的 Integra、Alloderm、Dermagraft、Apligraf等是已經商品化的組織工程人工皮膚產品。但無需諱言，由于不同程度的存在著生物相容性、生物降解性及免疫原性等問題，至今還沒有一種完美的皮膚支架材料獲得學術界的認可。因此，從支架的材料、結構設計和制備方法出發，開發具有良好生物相容性、生物降解性、免疫原性、易用性等方面滿足臨床需要的新型仿生活性支架材料勢在必行，如制備組成成分梯度變化以及微孔結構梯度變化的復合組織工程皮膚支架，材料方面可以選擇天然高分子和合成聚合物復合材料。

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Research Progress in Scaffold Materials of Skin Tissue Engineering and Its Preparation Methods

ZUO Dan-ying, WANG Yan, TAO Yong-zhen
(Key Lab for Green Processing and Functionalization of New Textile Materials, Ministry of Education,Wuhan Textile University, Hubei Wuhan 430073, China)

The scaffold materials of skin tissue engineering play a key role in construction of artificial skins, which is an important research content in skin tissue engineering by providing the seed cells with an environment of adherence, growth,migration, proliferation, differentiation as well as metabolization. This paper expounds on the progress of tissue engineering skin scaffold materials and preparation methods in recent years, with analysis on developing trend of skin tissue engineering scaffolds in the future.

skin tissue engineering scaffolds; synthetic polymer scaffolds; natural macromolecule scaffolds; preparation of scaffolds

O631；R318

A

1009－5160(2010)02－0022－05

*

左丹英（1976-），女，博士，副教授，研究方向：高分子多孔膜、生物多孔材料.

湖北省教育廳科研計劃項目（B20091704）；武漢科技學院青年基金（093866）.