高血糖與帕金森病的關系

胡重靈,楊新玲

830054新疆烏魯木齊市,新疆醫科大學第一附屬醫院神經醫學中心

帕金森病 (Parkinson′s disease,PD)是老年人常見的神經系統變性疾病之一。最新資料表明,我國有 170萬 PD患者,55歲以上人群 PD患病率為 1.0%,65歲以上人群 PD患病率為 1.7%,估計每年新增 PD患者約 10萬人[1],嚴重地影響了老年人的生活質量。PD的神經病理變化已較明確,表現為殘存神經元胞質內路易小體形成、膠質增生和黑質紋狀體系統多巴胺能神經元變性丟失,但其發病機制有待進一步闡明。目前,除了較公認的年齡、環境毒物、遺傳易患性、氧化應激等因素外,PD患者中還存在后天獲得性細胞代謝紊亂的現象,提示 PD患者胰島素及其信號傳導通路障礙。糖尿病是一組以慢性血糖水平升高為特征的代謝疾病群,高血糖是由于胰島素分泌缺陷和 (或)胰島素作用缺陷而引起。現就 PD與高血糖的關系進行綜述。

1 PD與高血糖發生有關的依據

糖尿病是心腦血管疾病的危險因素,50%～80%的 PD患者存在糖耐量異常或胰島素抵抗 (IR),基礎研究也表明兩者之間有一定的相關性[2-3]。Arvanitakis等[4]對822例正常老年人隨訪9年,其中128例在隨訪中罹患糖尿病,其發生肌肉強直和步態異常的比例顯著高于其他未患糖尿病的老年人,提示糖尿病可能是 PD潛在的危險因素。2007年芬蘭最新研究結果表明,隨著年齡的增長,空腹血糖水平 ＞7.8 mmol/L,或口服葡萄糖耐量測試血糖 ＞11.1 mmol/L的 2型糖尿病的發病率有上升的趨勢,而與此同時罹患 PD的人數逐漸增多[5],也提示 2型糖尿病是PD的危險因素。另有研究表明,糖尿病是 PD發生的獨立危險因素,它對軸性體征、強直及震顫均有加重作用[6],提示糖尿病可能對神經系統有直接影響。糖尿病是以高血糖為主要臨床癥狀,在長期高血糖的刺激下神經系統會遭受損害,這一點已被人們公認。綜上所述,高血糖與PD有一定的相關性。

2 高血糖對神經元的損傷作用

持續高血糖引起機體組織的代謝紊亂,久病者常伴發心腦血管、腎、眼以及神經病變。糖尿病性神經病變可侵犯感覺神經、運動神經和自主神經,累及運動神經嚴重者可導致運動功能障礙,給患者帶來極大的痛苦,甚至致殘、致死。

目前高血糖對神經損害的機制尚不完全清楚,可能為多種因素所致,主要通過以下途徑產生毒性作用:(1)氧化應激反應:高血糖使自由基產生增加、機體自由基清除系統功能障礙,引起組織損傷;氧化應激可以引起蛋白質生物學活性降低,并導致細胞能量代謝、信號轉導的異常,最終導致細胞死亡。在細胞培養、動物實驗和抗氧化劑的臨床應用中,都可證實高血糖引起的氧化應激在糖尿病神經病變的發生、發展中起著極其重要的作用。最近研究發現糖尿病時高血糖引起的線粒體生成 O-2是氧化應激惡性循環的最初觸發因素[7]。 (2)蛋白質的非酶糖化:產生糖基化終末產物 (AGE),體內大量的AGE在血管壁沉積并作用于內皮細胞外基質,引起血管通透性增加和血管壁增厚,導致血管舒張功能障礙,進而造成神經缺血缺氧,導致糖尿病神經病變發生。同時,高濃度葡萄糖可使神經內蛋白發生糖基化,干擾神經細胞內蛋白質的合成,導致快、慢軸突異常,蛋白質運輸異常,軸索萎縮。隨著病情的發展,最終導致神經元結構和功能改變,形態學出現特征性的結旁脫髓鞘、節段性脫髓鞘和軸索萎縮變性,以及朗飛結結間長度改變等變化,神經傳導進一步下降。(3)多元醇通路激活:持續高血糖可增加細胞內醛糖還原酶活性,導致細胞內山梨醇積聚,細胞內呈高滲狀態,水分大量進入細胞,造成細胞腫脹、破裂,并使細胞內肌酸耗竭,Na+-K+ATP酶活性下降,神經能量供應降低,最終使細胞膜的結構和功能受損,細胞腫脹、變性、壞死。壞死神經纖維脫髓鞘和軸突變性,最終產生神經病變。 (4)二酯酰甘油 (DAG)2蛋白激酶 C(PKC)信號傳導途徑激活:持續的高血糖狀態造成代謝障礙,引起內皮細胞功能紊亂,伴隨著內皮源性一氧化氮(NO)生成減少或血管對 NO反應性發生改變,使 NO生成減少、前列腺素 H2釋放增加,內皮增厚和動脈粥樣硬化形成;NO可影響紋狀體神經元而引起多巴胺(DA)釋放增加,NO是 DA釋放的重要調節物質。正常情況下,外源性 NO介導DA的釋放起神經元保護作用;但在 PD病理情況下,大量 NO的生成加劇了 DA神經元的傳導障礙,協同神經毒性遞質損傷 DA神經元,起神經元毒性作用。(5)高血糖導致 IR新機制:通過激活己糖胺合成通路,引起葡萄糖胺 (Glu)濃度升高,Glu為目前已知的體內強烈、速效、劑量依賴的 IR誘發物,通過競爭性地阻斷脂肪和骨骼肌細胞內 Glu向細胞膜轉位,抑制葡萄糖的攝取而發生 IR。

3 PD患者的大腦葡萄糖代謝水平

葡萄糖幾乎是腦組織能量的惟一來源,腦的生理活動或病理過程都伴隨著葡萄糖代謝水平的變化。能量代謝障礙是中樞神經系統疾病的重要特征之一,研究葡萄糖代謝的變化規律對于闡明能量代謝紊亂在中樞神經系統疾病中的地位、作用及其調控機制具有重要意義。不同腦區的葡萄糖代謝水平可客觀地反映腦局部功能狀態。研究方法有正電子發射體層攝影(PET),一般采用氟脫氧葡萄糖 (18FFDG)作為示蹤劑研究腦葡萄糖代謝,特定腦區的放射量就代表該區的葡萄糖代謝率。腦組織局部神經元興奮性與該區的腦葡萄糖代謝率相關,神經元興奮性越高其腦葡萄糖代謝率也越高。所以應用 PET技術測定腦葡萄糖代謝率可間接反映腦內局部神經元的興奮性,使在活體狀況下揭示腦內神經功能活動成為可能。

國外研究報道 40%～75%的臨床前期及早期 PD患者 PET顯示腦代謝下降[8-9]。王麗娟等[10]報道 PD患者 PET的異常率為 96.97%,高于國外報道。關于PD的 PET影像特征,有報道紋狀體局部葡萄糖代謝下降,疾病晚期可出現全腦代謝下降[11]。據報道 PD與糖耐量異常同時發生的概率極高[12];PD患者的全腦和顳葉局部區域糖代謝降低。王維等[13]在單次注射 1-甲基 -4-苯基 -1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)制備的急性偏側猴模型全腦血流亦未見明顯變化,但葡萄糖代謝下降,多次注射 MPTP制備的慢性雙側猴模型尾殼核、丘腦血流和葡萄糖代謝都出現下降,蒼白球兩指標皆升高。

4 高血糖與 PD相關蛋白的實驗室研究

宋德偉等[14]利用蛋白質組學的手段從蛋白的水平對糖尿病大鼠腦紋狀體、海馬區的蛋白進行篩選比較,發現糖尿病大鼠在紋狀體海馬區有 23個蛋白和正常大鼠相比發生了顯著的差異表達,表明在長期高血糖刺激下,能夠導致腦部紋狀體、海馬區神經系統蛋白發生異常變化。其中包含了和 PD致病通路密切相關的興奮性氨基酸轉運蛋白、超氧化物歧化酶、ATP合成酶及糖酵解途徑中的關鍵酶類。這些結果為糖尿病高血糖與 PD相關性的分子機制提供了理論參考。

宋德偉等[14]在糖尿病大鼠模型的腦紋狀體、海馬區鑒定到了其中的 7種酶表達水平發生了不同程度的升高。推測這是由于糖尿病大鼠在高血糖條件下糖酵解代謝旺盛所致,但是發現其中的果糖二磷酸醛縮酶和磷酸丙糖異構酶兩種酶發生的高表達尤其明顯。在糖酵解代謝過程中,這兩種酶表達水平的升高會直接導致副產物丙酮醛的增加[15]。有研究報道在 PD患者的腦中尾狀核、殼核、黑質、額皮質和小腦中均發現了一種與 MPTP結構類似的新的內源性神經毒素——1-乙酰基 -6,7-二羥基 -1,2,3,4-四氫異喹啉(ADTIQ),不同的部位其含量不同[16]。ADTIQ是由糖酵解過程的副產物——丙酮醛與多巴胺發生反應生成的一種兒茶酚異喹啉類物質,其化學結構與外源性神經毒素 MPTP非常相似。目前,兒茶酚異喹啉類物質的毒性在 PD致病機制的研究是一個熱點問題。大量的數據顯示,兒茶酚異喹啉類物質是一種導致 PD的內源性神經毒素,它可以加劇神經元的氧化應激,對神經元產生脂質過氧化損傷,導致神經元損傷和死亡[17-18]。研究結果顯示,在高血糖條件下由于酶的升高使糖酵解的副產物丙酮醛增加,而 ADTIQ的產生是一個非酶催化的反應,所以在生理條件下丙酮醛的升高將會加劇 ADTIQ的累積。由于 ADTIQ的產生與糖代謝過程密切相關,所以 ADTIQ將可能成為解釋糖尿病患者易得 PD分子機制的關鍵。

5 小結

本文就高血糖與 PD之間的可能機制研究進行了闡述,高血糖可以導致大腦內能量代謝的紊亂,也可以通過多種損傷機制對神經元造成損傷,還可能導致紋狀體及海馬區域蛋白的異常表達,因此高血糖可能是 PD的危險因素之一。但是,對于高血糖與 PD之間關系的具體機制目前尚未完全闡明。高血糖與 PD相關性的進一步研究,有助于闡明 PD的發病機制,對指導其臨床診斷和防治有重要意義,而且為 PD的治療帶來了新的希望。

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