膽固醇代謝失調與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的關系

段鵬,謝英

大規模流行病學和臨床研究表明,低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)水平升高是動脈粥樣硬化和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 (冠心病)發生、發展的主要危險因素。降低 LDL-C水平為冠心病一級和二級預防的重要內容之一。但是關于調脂治療的薈萃分析發現,歐美國家接受規范他汀類藥物治療的患者中,只有 38.4%的患者 LDL-C水平達到了控制目標,我國的血脂控制達標率也只有 26.5%,其中冠心病患者的血脂達標率僅 16.6%[1]。通過檢測膽固醇代謝標志物進一步研究這些患者的膽固醇代謝情況,發現經他汀類藥物強化治療 LDL-C仍不能達標。他汀類藥物聯合膽固醇吸收抑制劑依哲麥布能更大幅度地降低 LDL-C水平,提高 LDL-C達標率,降低心血管事件的發生率。本文就膽固醇代謝與冠心病的關系及調脂藥物等因素對膽固醇代謝的影響做一綜述。

1 膽固醇代謝標志物概述

1.1 膽固醇代謝標志物組成 人體膽固醇代謝受到膽固醇合成與吸收的雙重調節,通過測定膽固醇合成與吸收標志物水平可以間接反映機體膽固醇代謝狀況。新近研究認為,血清中的角鯊烯、膽固醇前體固醇 (包括 2,4-脫氫膽甾烷醇,7-烯膽甾烷醇、△8-膽甾烯醇等)、角鯊烯/總膽固醇比值 (以下簡稱為角鯊烯比值)和膽固醇前體固醇/總膽固醇比值(膽固醇前體固醇比值)可作為膽固醇合成標志物,反映機體內源性膽固醇的合成效率[2]。源自膳食的植物固醇 (包括菜油固醇、豆固醇、β-谷固醇等)、膽甾烷醇、植物固醇/總膽固醇比值 (植物固醇比值)、膽甾烷醇/總膽固醇比值 (膽甾烷醇比值)可作為膽固醇吸收標志物,反映機體外源性膽固醇的吸收率。

目前,國外學者已將上述膽固醇代謝標志物用于血脂代謝異常的流行病學研究、臨床降脂藥物療效評價以及膽固醇代謝的實驗研究,并取得良好的效果。

1.2 膽固醇代謝標志物與常用脂質指標的關系 Miettinen等[3]于 1990年首次發現,2,4-脫氫膽甾烷醇水平與總膽固醇(TC)、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)水平呈正相關 (r=0.406～0.616,P＜0.001),與高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)呈負相關 (r=-0.132,P＜0.05)。2,4-脫氫膽甾烷醇比值與 VLDL-C水平呈正相關 (r=0.284,P＜0.05),與 HDL-C水平呈負相關 (r=-0.252,P＜0.05)。7-烯膽甾烷醇及其與總膽固醇比值與常用脂質指標的相關性和 2,4-脫氫膽甾烷醇類似。油菜固醇水平與 TC、LDL-C、HDL-C水平呈正相關 (r=0.396～0.425,P＜0.001)。油菜固醇水平與 VLDL-C水平呈負相關 (r=-0.058,P＜0.05),與HDL-C水平呈正相關 (r=0.362,P＜0.01),谷固醇及其與膽固醇比值與常用脂質指標的相關性和油菜固醇類似。上述發現顯示,膽固醇合成標志物及其比率與VLDL-C水平呈正相關、與 HDL-C水平呈負相關,膽固醇吸收標志物及其比率則相反,與 VLDL-C水平呈負相關、與HDL-C水平呈正相關。

此外研究還發現,一種膽固醇代謝標志物在各種脂蛋白中的含量不同,他汀類藥物治療后各種脂蛋白中代謝標志物含量變化不同。其中角鯊烯與 VLDL、IDL、LDL、HDL的結合率分別為 14%、12%、40%、30%,他汀類藥物治療后只有HDL中角鯊烯含量明顯下降。非膽固醇前體類固醇與 VLDL、IDL、LDL、HDL結合率分別為 8%、4%、60%、26%,他汀類藥物治療后與 LDL的結合率下降至 42%～55%,與 HDL的結合率升高至35%～36%。這些陽性顯示,膽固醇代謝標志物主要通過與 LDL和 HDL結合轉運。

2 膽固醇合成與吸收的平衡及其影響因素

機體膽固醇來源于飲食、膽汁酸中膽固醇的吸收和肝臟合成。膽固醇的吸收與合成的平衡在維持機體膽固醇內環境的穩定性中起著非常重要的作用,二者存在相互影響、相互制約的關系。機體膽固醇代謝受基因、晝夜變化和體質量的影響,還受多種心血管危險因素和調脂藥物的影響[4]。

2.1 基因對膽固醇代謝的影響 膽固醇代謝呈現高度個體化的特點,與基因多態性存在一定關系。目前大多數研究證實載脂蛋白 E(APOE)基因在脂質的轉運和代謝過程中起著非常重要的作用,APOE2基因攜帶者的膽固醇代謝具有高合成、低吸收的特點,APOE4基因攜帶者的膽固醇代謝具有高吸收、低合成的特點。

Kajinami等[5]報道,常染色體隱性遺傳性疾病高谷固醇血癥與 ABCG5/8基因突變有關,ABCG8 D19H等位基因突變者表現為低吸收高合成的特點,攜帶該等位基因突變的個體在他汀類藥物治療過程中總膽固醇降低的幅度更大。

最近 Cohen等[6]發現,NPCIL1是一種腸道固醇轉運蛋白,NPC1L1突變與膽固醇的低吸收有關。前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9、固醇調節因子結合蛋白、法呢醇X因子、黏蛋白因子 1等與膽固醇代謝紊亂有關。

2.2 生理因素對膽固醇代謝的影響 在人類和動物中進行了一些關于晝夜節律對膽固醇合成影響的研究。發現動物的膽固醇合成率在午夜最高,中午最低。人體一天中膽固醇合成效率在 6點和 22點最高,在 14～18點最低。在動物模型中還發現下午膽固醇的吸收率較高。目前尚無晝夜節律影響人膽固醇吸收效率的文獻報道。

體質量對膽固醇代謝也存在一定的影響,超重或肥胖者膽固醇代謝表現為高合成、低吸收的特點。與瘦者相比,肥胖者可能擁有更大的肝臟,且羥甲基戊二酸單酰 CoA(HMG-COA)還原酶活性更強,所以膽固醇合成率更高。減輕體質量可以使膽固醇合成率降低,對膽固醇吸收的影響不確定。

2.3 心血管危險因素對膽固醇代謝的影響 絕經、代謝綜合征和糖尿病等心血管危險因素對膽固醇代謝有一定影響。Radhakrishnan等[7]研究了絕經后冠心病婦女的膽固醇代謝的特點,發現病例組油菜固醇比值、谷固醇比值均較對照組顯著升高,冠心病組的 7-烯膽甾烷醇比值顯著降低,提示絕經后婦女膽固醇代謝表現為高吸收、低合成的特點。

相反,代謝綜合征患者膽固醇代謝表現為高合成低、吸收特點。Helena等[8]研究了代謝綜合征的患者膽固醇代謝狀況,發現此類患者的膽固醇合成大于吸收,其中以角鯊烯比值與代謝綜合征的關系最為密切,角鯊烯水平每增加 1%,代謝綜合征發病率增加 33%。

血糖正常者的葡萄糖攝入量與角鯊烯比值呈正相關關系,提示膽固醇的合成與胰島素水平有關,胰島素可能可以促進膽固醇的合成,抑制膽固醇的吸收。1型糖尿病患者與 2型糖尿病患者的膽固醇代謝不同,1型糖尿病患者膽固醇代謝表現為高吸收、低合成特點[9],如果對這些患者加用調節血糖藥物控制血糖,可使 7-烯膽甾烷醇比值增加 28%,7-烯膽烷醇/膽甾烷醇比值增加 23%,表明改善 1型糖尿病患者的血糖控制狀況,膽固醇合成隨之改善。

3 膽固醇代謝失調與冠心病的關系

臨床薈萃分析表明,血清膽固醇吸收標志物明顯升高,即膽固醇吸收率明顯升高人群發生冠心病事件的風險增加[10]。植物固醇比膽固醇更加容易被氧化,前者約為后者的 140倍。氧化的植物固醇可以導致巨噬細胞凋亡、粥樣硬化斑塊不穩定性增加。同時有研究發現植物固醇可以引起內皮細胞功能損傷、腦細胞缺血加重[11],縮短自發性高血壓腦卒中大鼠的壽命。

有研究表明,血清植物固醇在正常范圍內的升高不會導致冠心病危險性增加[12]。中等程度以上的血清植物固醇水平升高與冠狀動脈粥樣硬化相關,并增加冠脈事件發生率[13],有冠心病家族史的植物固醇血癥患者的數種血清植物固醇指標中至少有一種超過正常人的 2倍以上水平。

MONICA/KORA研究報道,谷固醇和油菜固醇水平增高可能與急性心肌梗死的發生有關[14]。DEBATE亞組研究入選476例 75歲以上的老年心血管疾病患者,觀察膽固醇吸收標志物與冠心病復發的關系[15]。研究發現膽甾烷醇比值處于最高25%分位者,較最低 25%分位者冠心病事件復發相對危險高 3.5倍。

為觀察膽固醇代謝和植物固醇與冠狀動脈嚴重程度的關系,有研究入選2 440例患者,通過冠脈造影并以 Friesinger Score(FS)評分對冠脈病變的嚴重程度進行評估[16],FS評分越高表示冠脈病變程度越重。結果發現,油菜甾醇、谷甾醇與 7-稀膽甾烷醇的比值增高與高 FS評分明顯相關。結果提示,膽固醇高吸收低合成與冠狀動脈嚴重程度有明確的聯系。

4 調脂藥物改善膽固醇代謝的作用

4.1 他汀類藥物對冠心病患者膽固醇代謝的作用 他汀類藥物能顯著降低 TC和LDL-C水平,還具有抗感染、抗氧化、保護血管內皮功能等多重作用。他汀類藥物能競爭性地抑制 HMG-CoA向甲基戊酸鹽 (MVA)的轉化,使膽固醇合成受阻,LDL-C及其前體 VLDL-C生成減少。同時肝細胞表面 LDL受體的表達上調,大量攝取血清中的 LDL和中間密度脂蛋白 (IDL),加速了 LDL的分解代謝。常規劑量他汀類藥物可以使 LDL-C降低20%～30%,使心血管事件的危險性降低30%。

4S亞組研究分析了不同他汀類藥物對膽固醇代謝的效果,發現阿托伐他汀組(20～40 mg/d)和辛伐他汀組 (20～40 mg/d)的膽固醇合成率均顯著下降,基線膽固醇吸收率較低并伴有膽固醇合成率較高的患者的降膽固醇效果最明顯,且前組較后組的膽固醇合成率下降更明顯,并伴隨膽固醇吸收率明顯升高,兩組的膽固醇合成標志物降低幅度大于吸收標志物升高幅度[17]。Miettinen等[18]觀察了他汀類藥物長期 (5年)治療對膽固醇代謝標志物的影響,結果表明長期他汀類藥物治療使膽固醇合成標志物水平顯著降低,并伴隨膽固醇吸收標志物水平增加。膽固醇吸收標志物水平在他汀類藥物治療半年以后才逐漸上升[19]。

以上幾項研究結果提示,他汀類藥物對膽固醇代謝的作用主要是抑制膽固醇合成,對膽固醇吸收有促進影響;他汀類藥物長期治療,在膽固醇合成顯著降低的同時亦有膽固醇吸收顯著增加,但調節膽固醇吸收的機制起效較慢;他汀類藥物降低膽固醇合成的作用強于促進膽固醇吸收的作用。

4.2 依折麥布抑制膽固醇吸收的作用依哲麥布是膽固醇吸收抑制劑,通過影響小腸黏膜絨毛刷狀緣攝取和轉運膽固醇微膠粒的載體 NPC1L1的活性而發揮作用[20],抑制食物和膽汁中的膽固醇和植物甾醇在小腸的吸收,減少膽固醇由腸道向肝臟轉運,減少肝臟中膽固醇的儲存量,促進膽固醇代償性合成,增加血液中膽固醇的清除,從而降低血漿膽固醇水平。依哲麥布的推薦劑量為 10 mg/d,可以使 LDL-C水平降低 20%,使腸道膽固醇的吸收降低 54%[21]。

依哲麥布單藥或與他汀類藥物聯合治療原發性高膽固醇血癥的研究顯示,依哲麥布單藥治療使油菜固醇比值下降50.5%～58.2%、谷固醇比值下降46.5%～53.8%、7-烯膽甾烷醇比值升高 34.5%～35.4%、2,4-脫氫膽甾烷醇比值升高 16.1%～20.6%,聯合治療使油菜固醇比值下降 59.3%～60.7%、谷固醇比值下降 49.4%～52.1%、7-烯膽甾烷醇比值下降 47.6%～62.4%、2,4-脫氫膽甾烷醇比值下降 45.6%～55.1%[22]。另一項關于辛伐他汀聯合依哲麥布治療對膽固醇代謝的影響的研究有相似的結果[23]。

雖然依哲麥布代償性增加肝細胞HMG-CoA還原酶的活性,削弱了辛伐他汀降低 HMG-CoA還原酶活性的作用,但聯合治療時通過他汀抑制 HMG-CoA還原酶使肝細胞表面 LDL受體表達上調,吸附血中 LDL-C,起到進一步降低血清LDL-C的作用。這是他汀類藥物與依哲麥布聯合應用的藥理學基礎。他汀類藥物與依哲麥布聯合應用可以提高 LDL-C達標率,降低心血管事件的發病率和復發率。

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