植物生物堿的抗腫瘤研究

田 旭 盧 丹 李平亞

吉林大學再生醫學科學研究所(130021)

從植物中尋找高效、低毒的抗腫瘤活性成分已成為國內外學者共同關注的熱點。大量研究發現，天然植物中的生物堿具有明顯的抗腫瘤功效。生物堿大多存在于植物中，故又稱為植物堿，是一類含氮的有機堿性化合物。大多數生物堿結構復雜，分子中大多含有含氮雜環，如吡啶、吲哚、喹啉、嘌呤等，也有少數是胺類化合物。本文綜述了近年來從天然產物中發現的具有抗癌活性的生物堿，為進一步從天然藥物中尋找優良的抗癌新藥提供信息和思路。

1 異喹啉類(Isoquinoline)

異喹啉類生物堿在植物界分布廣泛，主要分布在防己科、毛茛科、小檗科、罌粟科等數10種植物類群中。異喹啉類生物堿從結構上可分為阿樸啡類、芐基異喹啉類、雙芐基異喹啉類、茚并異喹啉生物堿、原小檗堿類等20余種。異喹啉類生物堿由于其結構多樣性，具有較廣泛的生理活性，包括抗菌、抗腫瘤、鎮痛、抗心律失常、抗血小板聚集、降壓、調節免疫等功能。

1.1 阿樸啡類

S-蓮葉桐堿和S-N-甲基蓮葉桐堿對非白血性白血病細胞株P388、人口腔表皮癌細胞株KB16、肺癌細胞株A549以及結腸癌細胞株HT-29具有顯著的細胞毒作用。S-木蘭花堿和S-蓮葉桐寧高度選擇性地針對Hela瘤細胞株，具有細胞毒作用。S-荷包牡丹堿顯著延長人肝瘤細胞系HuH-7的倍增時間，濃度為14.7μmol/L時降低細胞株的群集力，同時對DNA和RNA的生物合成呈現劑量相關性的強烈抑制作用；氧絡紫番茄枝堿、氧海嬰粟堿、蓮葉桐寧等氧絡阿樸啡型也顯示了抗KB16、P388等腫瘤細胞株的活性。以及N-去甲基血根堿、白屈菜紅堿、安哥靈等苯菲啶型對人鼻咽癌、胃癌細胞瘤株具有顯著的細胞毒活性[1]。N-降荷葉堿是從我國中草藥厚樸植物中提取的一種阿樸菲類異喹啉生物堿。徐欣怡[2]研究表明，N-降荷葉堿對人肝癌SMMC-7721細胞株和人的肺腺小細胞癌A549具有一定的抑制作用。且該增殖抑制作用具有明顯的劑量依賴性，并且對兩種腫瘤細胞株其作用差距不大。衍生物2，6-二乙酞-N-降荷葉堿對人肝癌SMMC-7721細胞株和人的肺腺小細胞癌A549具有明顯的抑制作用，且該增殖抑制作用也具有明顯的劑量依賴性。

1.2 芐基異喹啉類

罌粟堿主要存在于罌粟科植物中，罌粟科的藥用植物較多，常見的有天山紫堇(Corydalis semenovii)、山紫堇(C.capsoides)、珠芽尖距紫堇(C.sheareri)、籽紋紫堇(高山羊不吃)(C. esquirolii)、護心膽(C.suaveolens)、伏生紫堇(C.decumbens)、延胡索(C.yanhusuo)、紫堇(C.edulis)、黃色紫堇(C.lutea)、血水草(Eomecon chinantha)、禿瘡花(Dicranostigma leptopodum)、藤鈴兒草(Dactylicapnos scandens)、白屈菜(Chelidonium majus)等。該科藥用植物抗腫瘤、抗病毒作用顯著，現已分離出一些抗腫瘤活性明顯的化學成分[3]。

1.3 雙芐基異喹啉類

漢防己甲素 (tetrandrine，Tet)、小檗胺(berbamine，Ber)以及厚果唐松草堿(thalicarp ine，Tha)等是雙芐基異喹啉中具有代表性的抗腫瘤化合物，抗癌效果顯著。漢防己甲素又稱粉防已堿，是從防己科植物粉防己根中提取的雙芐基異喹啉類生物堿。萬有才等[4]對漢防己甲素抗腫瘤作用及其機制進行了總結，統計結果表明:漢防己甲素在抗肺癌、肝癌、乳腺癌、神經母細胞瘤、慢性粒細胞白血病等有一定的作用，其機制與逆轉多藥耐藥、誘導細胞凋亡、放療曾敏、抑制腫瘤血管生成有關。從蓮子心中提取出來甲基蓮心堿(Neferine，Nef)在治療癌細胞過程中起著重要作用。Nef可通過多種途徑逆轉耐藥腫瘤細胞MDR，為臨床作為逆轉劑應用開發提供有力理論依據[5]。

1.3 茚并異喹啉類

此類生物堿具有中度的抗腫瘤作用，它的作用機制與喜樹堿抑制TOPⅠ相似。盡管作用溫和，但是其裂解產物具有化學穩定性和持久性，因此可作為TOPⅠ的新型抑制劑。已經發現一些茚并異喹啉類生物堿對于耐喜樹堿的TOP變異腫瘤株具有一定的活性，提示它可以用于耐喜樹堿的腫瘤治療中[6]。

1.4 原小檗堿類

小檗堿又稱黃連素(berberine，Ber)，主要存在于毛茛科植物黃連、蕓香科植物黃檗、小檗科植物小檗中。小檗堿體內外均能抑制人鼻咽癌CNE-2細胞的生長，其抗腫瘤作用可能與其誘導細胞周期阻滯和凋亡、下調相關細胞周期蛋白有關[7]。

2 喹啉類(Quinoline):

喜樹堿(camptothecin，CPT)是從廣泛分布在我國南方和印度的喜樹(Camptothe caacuminata Dec-ne.)的根、皮、莖和種子中分離得到的生物堿，對動物腫瘤和白血病均有明顯抑制作用。喜樹堿的臨床運用證明其對胃腸道腺癌、絨毛膜上皮癌、圓柱形腺癌及急慢性粒白血病、膀胱癌等惡性腫瘤有較好的近期療效。喜樹堿的抗癌機制是抑制腫瘤細胞拓撲異構酶活性。主要作用于S期，能選擇性地抑制TOPOⅠ修復DNA，使DNA不可逆斷裂，同時使TOPO-DNA斷裂復合物的物理特性發生改變，停用羥基喜樹堿對細胞斷裂復合物還原，導致細胞周期中斷，腫瘤細胞凋亡，形成了羥基喜樹堿對細胞增殖周期S期特異性細胞殺傷作用的機制[8]。

3 吲哚類 (Indole)

3.1 色胺吲哚類

吳茱萸主要以蕓香科植物吳茱萸Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth.石虎Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth. Var. officinalis (Dode) Huang或梳毛吳茱萸Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth. Var. bodinieri (Dode)Huang (Ruta吳茱萸堿粗品ae)的干燥將近成熟果實。茱萸的主要活性成分為吳茱萸總生物堿，其中吳茱萸堿、去氫吳茱萸堿和吳茱萸次堿被認為是總生物堿的主要藥效成分。取從吳茱萸中分離得到的吳茱萸堿粗品，以吳茱萸堿粗品500mg/kg灌胃給予大鼠，結果表明大鼠口服吳茱萸堿粗品后吸收入血的主要成分為吳茱萸堿；通過離體抗腫瘤活性實驗發現吳茱萸堿粗品對MCF-7、SPc-A-1、NCI-H446等腫瘤細胞有明顯抑制作用；通過在體抗腫瘤活性實驗，發現吳茱萸堿粗品對5180、MFC、HepA等小鼠腫瘤細胞有明顯抑制作用[9]。

3.2 二聚吲哚類

從夾竹桃科植物長春花中提取的長春堿(vinca alkaloids)和長春新堿(Vincristine，VCR9)，主要的抗腫瘤機制是干擾細胞周期的有絲分裂階段(M期)，可用于治療白血病、惡性淋巴癌等癌癥。丁亞芳等[10,11]報道了長春新堿與積雪草苷合用對多種腫瘤細胞有顯著協同作用，可誘導腫瘤細胞凋亡，可以作為生化調節劑應用于腫瘤化療。

3.3 單萜吲哚

馬錢子又名番木鱉，始載于《本草綱目·卷十八》，是馬錢科植物馬錢Strychnos nux-vom ica L.的干燥成熟種子。馬錢子主要有效成分為總生物堿，士的寧(strychnine)和馬錢子堿(brucine)是總生物堿中最主要的2種生物堿成分，合計占總生物堿的約70%。陳軍等[12]研究了采用脂質體作為載體能夠顯著提高馬錢子生物堿的抗腫瘤效果。

3.4 雙吲哚類

此類生物堿大多數存在于海綿中，結構是由兩個等分的吲哚基經雜環結構連接起來的。包含雙吲哚結構的代謝產物具有許多碳骨架的結構和功能，這些化合物均顯示很強的抗癌活性。如Bromotopsentin(BSM)是從海綿Spongosoritessp.的甲醇提取物中分離出來的，通過測定BSM對細胞成活率的影響，來確定BSM對HeLa及A549細胞的細胞毒性。結果表明，BSM可以對HeLa細胞產生細胞毒性，并且可以抑制細胞增殖[13]。

3.5 其他吲哚類

對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病有一定療效的川芎哚(perlolyrine)、具有抗菌抗腫瘤和HIV逆轉錄酶抑制作用的Lavendamycin、具有抗氧化作用的Harmalo、具有抗腫瘤活性的駱駝蓬堿等。含有1-吲哚基取代β-咔啉結構的eudistomin類海洋生物堿中許多化合物具有較強的抗腫瘤活性，因而受到人們的廣泛關注[14]。

4 吡啶類(Pyridine)

4.1 喹喏里西啶類

此類生物堿是以苦參堿為代表的化學結構相似的一類生物堿，存在于豆科植物苦參、苦豆子及廣豆根中，主要包括苦參堿(matrine，Mat)、氧化苦參堿(oxymatrine，OM)、槐果堿(sopho-carpine) 、槐定堿(sophordine)及苦參總堿，均已被發現有較好的抗癌活性。研究表明，苦參堿和氧化苦參堿通過抑制腫瘤細胞DNA的合成、影響腫瘤細胞的正常周期來抑制腫瘤細胞的增殖；通過影響與腫瘤細胞相關基因的表達、抑制相關酶的活性等誘導腫瘤細胞發生凋亡[15]。以苦參堿和氧化苦參堿為主要成分的抗癌藥嗎特靈注射液，臨床上用于治療某些呼吸系統及消化系統腫瘤，能延緩、限制惡性胸水腫發展而減輕癥狀，對緩解中、晚期胃癌患者的癥狀和體征同樣有效。王兵等[16]用MTT法檢測不同濃度氧化苦參堿(OM)對VEC、人肝癌SMMC-7721細胞增殖及SMMC-7721細胞誘導VEC增殖的影響。結果顯示，OM對肝癌細胞誘導血管內皮細胞(VEC)增殖的抑制作用。李雪梅等[17]研究表明，槐定堿對動物移植瘤S-180等有30%～60%穩定的抑癌率；對癌細胞有一定的直接殺傷作用；能影響癌細胞周期的G1期和G2期，減少其增殖，并引起癌細胞凋亡；對癌細胞TOPO異構酶Ⅰ有抑制作用。

4.2 菲并吲哚里西定類

此類生物堿是從羅藦科(Ascle Piadaceac)娃兒藤屬(Tylophora)植物分離得到。這些生物堿的生物作用主要包括細胞毒性、誘變性以及對動植物細胞生化過程的影響。卵葉娃兒藤(TylopHora Ovata(Lindl.)Hook.ex Steud.)富含菲并吲哚里西定類生物堿，該生物堿類化合物經體內外活性研究表明具有較強的抗腫瘤活性。胡志國[18]采用MTT法考察了卵葉娃兒藤總生物堿對Hela腫瘤細胞的抑制作用，為抗腫瘤藥物的開發提供依據。

5 吡咯烷類(pyrrolidine)

Lamellarin類化合物是從海洋軟體動物中分離得到的一類生物堿，Lamellarin類生物堿及其類似物具有良好的抑制腫瘤細胞增殖、逆轉P-糖蛋白介導的多藥耐藥等活性，顯示出成為抗腫瘤候選藥物的潛力。Lamellarin類生物堿的生物活性與構效關系的研究主要集中在抗腫瘤與抗HIV病毒方面[19]。

6 有機胺類(Amines)

秋水仙堿(colchicine)是從百合科植物秋水仙和麗江山慈菇中提取的一種生物堿。秋水仙堿的抗腫瘤譜廣，其癌癥機制是封閉形成微管蛋白二聚體的部位，能抑制微管蛋白二聚體，干擾微管正常功能，阻止細胞有絲分裂時紡錘體形成，從而抑制細胞分裂[20]。甜菜堿(betaine)首先是在歐洲發現的，1883年Husemann和Marne從干旱地區的中寧枸杞(Lycium barbarum)中首次分離出甜菜堿，稱之為Lycin。實驗證明，甜菜堿有抗癌的功效，對人肝癌細胞HepG2具有一定的抗腫瘤活性，可能通過促使腫瘤細胞DNA甲基化的升高，從而通過改變細胞周期來誘導腫瘤細胞的凋亡[21]。

7 二萜類(diterpenes)

紫杉醇(Taxol)是從短葉紅豆杉樹皮中提取分離出來的一種結構復雜的二萜類化合物，是目前惟一能促進微管聚合、抑制微管解聚的一類廣譜抗腫瘤藥物，對子宮癌、卵巢癌、乳腺癌具有特殊療效。紫杉次堿(Taxotine)是從云南紅豆杉的樹皮中分離得到含有4個新紫杉烷類的四環二萜化合物，具有顯著抗癌活性。由于紫杉醇、紫杉次堿等抗癌有效成分的發現，從紅豆杉屬植物尋找新抗癌藥成為熱點[22]。鞘柄烏頭(Aconitum vaginatum Pritz.)又稱聚葉花葶烏頭，為毛莨科烏頭屬植物，其中主要活性成分為二萜生物堿。采用MTT法對鞘柄烏頭乙醇提取物進行了體外抗腫瘤活性部位篩選，篩選結果表明鞘柄烏頭乙醇提取總膏及其生物堿部位對體外培養的人胃癌AGS細胞株、人肝癌Hepg2細胞株和人肺癌A549細胞株增殖均具有較強的抑制活性[23]。

8 小 結

目前對一些生物堿確切的抗腫瘤作用機制還不是十分清楚，所以進一步探明生物堿的抗腫瘤活性機制，將為今后從天然藥物中尋找更優良的抗癌新藥提供重要的指導作用。

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