西尼地平片治療輕中度高血壓有效性和安全性評估

王濱蓉

齊齊哈爾市北鋼醫(yī)院（161041）

本文研究國產(chǎn)西尼地平治療輕中度高血壓的療效及安全性，為臨床應(yīng)用提供相關(guān)依據(jù)。

1 材料、對象與方法

1.1 試驗設(shè)計

用隨機、雙盲、雙模擬、平行、活性藥物對照的臨床試驗。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～70歲；②坐位舒張壓（DBP）95～110mmHg，收縮壓（SBP）＜180mmHg；③按WHO標(biāo)準(zhǔn)分期為第1或第2期，性別不限，體質(zhì)量指數(shù)≤30kg/m2；④同意參加試驗并且自愿簽署書面知情同意書。原發(fā)性輕中度高血壓患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

繼發(fā)性高血壓及嚴(yán)重心、腦、腎并發(fā)癥患者。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)

連續(xù)3次SBP＞180 mmHg或DBP＞110mmHg，現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或者嚴(yán)重不良事件。

1.3 藥品規(guī)格

試驗藥：西尼地平片劑，規(guī)格：每片5mg；對照藥：馬來酸氨氯地平片劑，規(guī)格：每片5mg。

1.4 給藥方案

①停用一切的抗高血壓藥物并服用安慰劑2周。②西尼地平（試驗組）24例，馬來酸氨氯地平（對照組）24例。③經(jīng)2周安慰劑清洗后，西尼地平起始劑量為5mg，1次/d，早8點服藥；4周后若血壓未達靶目標(biāo)（舒張壓≥90mmHg），則可增至10mg，1次/d。④馬來酸氨氯地平的給藥劑量、方法以及劑量調(diào)整與其相同。

1.5 觀察指標(biāo)

血壓及心率。

1.6 療效判定

顯效：舒張壓下降≥10mmHg，并且降至正常或下降20mmHg以上；有效：舒張壓下降＜10mmHg，但降至正常或下降10～19mmHg，或收縮壓下降＞30mmHg；無效：未達上述2項標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進行統(tǒng)計描述，用配對t檢驗比較組內(nèi)前后差異。計數(shù)資料用頻數(shù)（構(gòu)成比）進行統(tǒng)計描述，用χ2檢驗或非參數(shù)檢驗。

2 結(jié) 果

西尼地平組治療8周的降壓總有效率為84.21%（16/19），氨氯地平組為90.48%（19/21），經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療8周后，西尼地平組有10人（47.62%）、氨氯地平組有15人（71.43%）繼續(xù)服用初始劑量，兩組用藥劑量比較經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

3.1 鈣通道的不同亞型

鈣通道根據(jù)其對膜電位敏感性及失活所需的時間不同而被分為L、T、N 3種亞型，這3種亞型均為電壓依賴性通道。其中，L型是最重要，而且是最具特點的鈣通道，主要存在于心室肌細胞、竇房結(jié)、房室結(jié)及血管平滑肌細胞。當(dāng)心肌、血管平滑肌等細胞去極化時促進細胞外鈣內(nèi)流，同時，部分刺激細胞內(nèi)鈣（如肌漿網(wǎng)、線粒體）釋放，結(jié)果使胞漿內(nèi)Ca2+濃度增加，激活收縮蛋白，如肌動蛋白（actin），肌球蛋白（myosin）、肌鈣蛋白（tropo-nin）引起心、血管收縮及心肌電活動的改變等。T型通道主要存在于竇房結(jié)、房室結(jié)、浦氏纖維及血管平滑肌細胞，其開放所需電壓低于L型，且電導(dǎo)低，失活快、開放時間短，因此，Ca2+跨膜轉(zhuǎn)運主要依賴于L型通道，目前幾乎所有的CA都與阻滯L型通道有關(guān)。而T型通道的生理功能與心血管疾病間的相關(guān)性還不十分明了，可能與細胞的生長和增殖有關(guān)。CA新藥米貝地爾（mibefradil），除具有L阻滯作用外，還阻滯T通道，而且T通道阻滯作用強于L通道，因此，它具有與其他CA不同的特點，然而在國外進行上市后再評價時發(fā)現(xiàn)與多種常用藥有相互作用，極個別患者造成不良后果，后從市場上撤出。但是T通道阻滯藥仍然是今后藥物研制的一個方向。除電壓依賴性通道外，另一種為受體啟動通道，主要是內(nèi)源性兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ等激動藥分別作用。α受體、血管緊張素Ⅱ受體，而啟動這一通道，促使Ca2+內(nèi)流。研究發(fā)現(xiàn)CA也可以通過阻斷L通道，而消除內(nèi)源性。α受體激動藥、血管緊張素Ⅱ等促鈣內(nèi)流作用，尤其在內(nèi)源交感神經(jīng)興奮時，這種作用更為明顯[1]。

3.2 CA的分類

CA分類方法較多，如根據(jù)鈣通道亞型分為L型、T型通道拮抗藥；根據(jù)組織選擇性分為腎血管、腦血管、冠狀動脈選擇性拮抗藥；根據(jù)對組織的親和力不同分為親脂性與非親脂性CA；根據(jù)藥物起效時間不同分速效、中效、長效CA等；根據(jù)劑型不同又可分為普通型、緩釋型或控釋型CA；也有根據(jù)其藥動學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)及不良反應(yīng)等綜合分為第一代、第二代、第三代CA；但最常用的分類是根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)將CA分為3種亞型：①雙氫吡啶類包括硝苯地平、非洛地平、氨氯地平等，是CA中發(fā)展最多、最快的一種亞型；②苯烷基胺類主要有維拉帕米及其衍生物戈洛帕米、米貝地爾；③苯噻嗪類有地爾硫及相關(guān)藥物[2]。

3.3 CA的作用與機制

降壓作用：是CA 3種亞型共同具有的最主要的藥理作用。通過阻滯血管平滑肌細胞外鈣內(nèi)流及細胞內(nèi)鈣釋放，減少細胞內(nèi)Ca2+濃度，從而擴張血管，降低血壓。但迄今為止，CA如何阻滯鈣通道的確切機制并不十分清楚，有研究認(rèn)為可能與抑制鈣通道閘門開放，使通道變形，與Ca2+競爭鈣通道等有關(guān)。CA的主要作用部位在骨骼肌、冠狀動脈等外周阻力血管（前毛細血管）水平，也包括胃腸道、腦、腎血管床。CA 3種亞型間作用稍有差異，在適當(dāng)?shù)膭┝肯拢祲鹤饔孟嗨疲珜π呐K的作用有所不同，這3種亞型與其對動脈及心肌細胞選擇性作用不同有關(guān)。雙氫吡啶類（硝苯地平等）對動脈作用最強；苯烷基胺類（維拉帕米）對心肌，尤其心臟的結(jié)性組織（如竇房結(jié)、房室結(jié)）作用最強；而苯噻嗪類（地爾硫NFBBB）對動脈及心臟的作用介于二者之間[3]。

3.4 CA對心、腦、腎、血管靶器官保護作用

CA是一類具有較強降壓作用的抗高血壓藥物，而血壓水平常常與心、腦、腎等靶器官損傷有很強的相關(guān)性，因此，降壓可對靶器官具有一定的保護作用。然而，已發(fā)現(xiàn)有些抗高血壓藥物，雖能降壓，但并不具有靶器官的保護作用，如單純血管擴張藥肼屈嗪。同樣，利尿藥降壓可大大降低腦卒中的發(fā)病率；但長期使用利尿藥、β受體阻滯藥，其降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病危險性的作用較小；尤其是單用β受體阻滯藥不能降低腦卒中發(fā)病率。然而，CA對靶器官保護作用比較肯定，但有些結(jié)論仍有爭議[4]。

3.5 CA的不良反應(yīng)與長期應(yīng)用的安全性

CA幾種常見不良反應(yīng)包括：雙氫吡啶類，尤其是短效制劑，可引起心悸、心率增快，是由于反射性交感興奮所致。非雙氫吡啶類對心臟有直接的抑制作用，所以不引起心率加快。但其心臟的負性肌力、負性傳導(dǎo)作用，可以加重心力衰竭或引起嚴(yán)重的竇性心動過緩及房室傳導(dǎo)阻滯。雙氫吡啶類，尤其一些短效制劑，增加心率，增加心肌耗氧量，也不宜用于心力衰竭、心肌梗死患者[5]。

服藥8周后，氨氯地平組，血壓控制顯效率為66.67%，有效率為23.81%，總有效率為90.48%；西尼地平組血壓控制顯效率為68.42%，有效率為15.79%，總有效率為84.21%。

本研究結(jié)果表明，西尼地平片治療輕中度高血壓安全有效，患者耐受性較好。

[1]Yoshimoto R,Dohmoto H,Yamada K,et a1.Prolonged inhibition of vascular contraction and calcium influx by the novel 1,4-dihydropyri dine calcium antagonist cilnidipine(FRC-8653)[J].Jpn J Pharmaco l,1991,56(2):225-229.

[2]Fujii S,Kameyama,K,HayashiY,et a1.Effect of cilnidipine,a novel dihydropyridine Ca2+ channel in rat dorsal root ganglion neurons[J].J Pharmacol Exp Ther,1997,280(3):1184-1194.

[3]Hu DY,Zhao XL,He X,et a1.A randomized double-blind comparative trial of the efficacy and safety of amlodipine and felodipine ER in patients with mild to moderate essential hypertension[J].Heart Drug,2000,5(1):22-26.

[4]胡大一,趙秀麗,何欣,等.氨氯地平和非洛地平緩釋劑對輕中度高血壓病人的有效性和安全性的隨機雙盲研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2000,2(1):1-5.

[5]胡大一,趙秀麗,孫寧玲,等.苯磺酸左旋氨氯地平與苯磺酸氨氯地平治療原發(fā)性輕中度高血壓的隨機、雙盲平行研究[J].中國醫(yī)刊,2002,37(5):46-47.