帕金森病的研究進展

黃 俊

（新疆維吾爾自治區烏魯木齊市沙區黃俊診所，新疆烏魯木齊 830009）

帕金森病的研究進展

黃 俊

（新疆維吾爾自治區烏魯木齊市沙區黃俊診所，新疆烏魯木齊 830009）

帕金森病是一種常見的中老年神經系統變性疾病，給患者的生活帶來了嚴重影響，近年來關于其研究取得的顯著進展，為帕金森的治療提供了依據。

帕金森；神經系統變性；研究進展

帕金森病（Parkinson's disease，PD）又稱“震顫麻痹”，巴金森癥或柏金遜癥[1-2]。該病是一種常見于中老年的神經系統變性疾病，多在60歲以后發病。主要表現為患者動作緩慢，手腳或身體的其他部分的震顫，身體失去了柔軟性，變得僵硬。最早系統描述該病的是英國的內科醫生詹母·帕金森，當時還不知道該病應該歸入哪一類疾病，稱該病為“震顫麻痹”。帕金森病是老年人中第4位最常見的神經變性疾病，在≥65歲的人群中，1%患有此病；在＞40歲的人群中則為0.4%。本病也可在兒童期或青春期發病。

1 概念和臨床概況

帕金森病又稱特發性帕金森病，簡稱Parkinson病，也稱為震顫麻痹(paralysis agitans，shaking palsy)，是中老年人常見的神經系統變性疾病，也是中老年人最常見的錐體外系疾病。主要病變在黑質和紋狀體通路，多巴胺生成減少。65歲以上人群患病率為1 000/10萬，隨年齡增高，男性稍多于女性。該病的主要臨床特點：靜止性震顫、動作遲緩及減少，肌張力增高，姿勢不穩等。

符合帕金森癥的診斷，①運動減少：啟動隨意運動的速度緩慢。疾病進展后重復性動作的運動速度及幅度均降低。②至少存在下列 1項特征：肌肉僵直；靜止性震顫4～6 Hz；姿勢不穩（非原發性視覺、前庭、小腦及本體感受功能障礙造成)。支持診斷帕金森病必須具備下列3項或3項以上特征：①單側起病；②靜止性震顫；③逐漸進展；④發病后多為持續性的不對稱性受累；⑤對左旋多巴的治療反應良好（70%～100%）；⑥左旋多巴導致的嚴重的異動癥；⑦左旋多巴的治療效果持續5年或5年以上；⑧臨床病程10年或10年以上。排除標準：下述癥狀和體征不支持帕金森病，可能為帕金森疊加癥發帕金森綜合征，①反復的腦卒中發作史，伴帕金森病特征的階梯狀進展；②反復的腦損傷史；③明確的腦炎史和（或）非藥物所致動眼危象；④在癥狀出現時，應用抗精神病藥物和(或)多巴胺耗竭藥；⑤1個以上的親屬患病；⑥CT掃描可見顱內腫瘤或交通性腦積水；⑦接觸已知的神經毒類；⑧病情持續緩解或發展迅速；⑨用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）；⑩發病3年后，仍是嚴格的單側受累；出現其他神經系統癥狀和體征，如垂直凝視麻痹、共濟失調，早期即有嚴重的自主神經受累，及嚴重的癡呆，伴有記憶力、言語和執行功能障礙，錐體束征陽性等。

2 發病機制

2.1 線粒體功能障礙

20世紀80年代發現了MPTP可導致PD的發生，這引起人們對MPTP引起PD的機制研究，結果發現，MPTP在腦內經MAO-B代謝成MPP＋，經多巴胺轉運體（Dopamine Transporter,DAT）進入并積聚于神經元的線粒體中，與呼吸鏈complexⅠ結合，阻斷線粒體呼吸鏈。該結果自然使人懷疑在PD患者中是否也存在同樣的發病機制。研究證實，PD患者腦中僅在黑質部位存在complexⅠ活力顯著下降，此后發現在PD患者的肌肉和血小板中也存在complexⅠ下降，但下降的程度較基底節區域輕[3-4]。

2.2 氧化應激（Oxidative Stress）

作為各種生化反應的副產物，在體內會持續性合成氧自由基。這些氧自由基存在未配對的電子，故極不穩定，易迅速與鄰近細胞的重要組分（尤其是生物膜脂類物質和核酸）發生反應以達到穩定狀態，這種氧化應激反應是上述生物大分子受毒性損害的原因[5]。正常情況下，多巴胺毒性產生的過氧化氫（H2O2）在谷胱甘肽過氧化酶的催化下被還原型谷胱甘肽（GSH）清除，故不會造成危害。但在PD患者殘存的多巴胺神經元中，可能因代償作用，使得多巴胺的毒性加速，或MAO-B活性增高，或還原型谷胱甘肽缺乏，導致H2O2不能有效清除，并與還原型鐵離子通過Fenton反應，生成上述高度毒性的羥自由基。這些假說在PD患者中已基本得到實驗的證實。

氧化應激與線粒體功能障礙還互為因果，惡性循環。氧化應激產生的大量自由基可損傷線粒體complex I。另一方面，線粒體complex I的抑制導致更多自由基的生成。這構成了目前PD發病機制中最為多數學者認同的學說[6]。

2.3 谷氨酸的毒性作用

谷氨酸是中樞神經系統中最主要的快速興奮性遞質（fast excitatory transmitter），也參與了基底節環路，并起重要作用。其受體可分為親離子 （ionotropic）和親代謝（metabotropic）兩大類型[7-8]。在病理狀態中（包括 PD），谷氨酸對神經細胞可產生興奮性毒性作用。谷氨酸的神經毒性作用與PD發生之間的關系漸被重視，目前應用NMDA受體拮抗劑和谷氨酸釋放抑制劑治療PD也是PD研究的熱點之一。

3 病因

帕金森病在一些家族內成聚集現象。據有關報道，約15%的帕金森病患者的親人同樣患有帕金森病。因此有陽性家族史的人患病概率較一般人群高1～2倍，現已發現一些基因與少數家族性帕金森病有關，但家族性患者仍然較罕見，這些患者發病較早。現在普遍認為，遺傳因素在環境因素的作用下才會導致發病。帕金森綜合征往往有明確的病因。常見的有以下幾類：①中毒，患者多有中毒的急性病史，以后逐漸出現彌漫性腦損害的征象，包括全身強直和輕度的震顫。②感染，腦炎后可出現本綜合征，如甲型腦炎，多在痊愈后有數年潛伏期，逐漸出現嚴重而持久的PD綜合征。其他腦炎，一般在急性期出現，但多數癥狀較輕、短暫。③藥物，服用抗精神病的藥物如能產生類似帕金森病的癥狀，停藥后可完全消失。④腦動脈硬化，因腦動脈硬化導致腦干和基底節發生多發性腔隙性腦梗死，影響到黑質多巴胺紋狀體通路時可出現本綜合征[9]。

4 治療

4.1 藥物治療

左旋多巴是多巴胺的代謝前體，可以通過血腦屏障，進入基底節后經脫羧而成多巴胺，起著補充多巴胺神經遞質缺乏的作用。雖然震顫也常有減輕，但動作過緩與僵直的改善最為顯著。

金剛烷胺口服，在疾病的后期能加強左旋多巴的作用。它的作用機制不肯定；若單獨應用，金剛烷胺常在應用數月后失效。不良反應包括下肢水腫，網狀青斑和精神錯亂。

溴隱亭與培高利特均為麥角生物堿，能直接激活基底節內的多巴胺受體。口服對疾病各階段的患者都有用，特別在疾病后期階段，當左旋多巴的效應明顯減弱或者開-關現象比較顯著的時候。高發病率的不良反應往往限制了這兩個藥物的應用。

司立吉林是一種單胺氧化酶B抑制劑，能抑制與腦內多巴胺降解有關的兩個主要酶中之一，從而使各次左旋多巴劑量的作用有所延長。非選擇性單胺氧化酶抑制劑使A型與B型同功酶都受到阻滯，司立吉林5～10 mg/d口服不會引起高血壓危象。在某些出現輕度開-關現象的患者中，司立吉林有助于減輕左旋多巴劑末藥效消失[10]。

抗膽堿能藥物可用于疾病早期階段的治療，在后期可作為左旋多巴的輔助藥物。常用的抗膽堿能藥物包括苯甲托品、苯海索。具有抗膽堿能作用的三環類抗抑郁劑往往是左旋多巴有用的輔助藥物，且有助于治療抑郁癥。開始應用時宜用小劑量，根據患者耐受情況逐步增加劑量。

兒茶酚對甲基轉移酶（COMT）抑制劑能阻滯多巴胺的降解，可作為左旋多巴有用的輔助藥物。心得安口服，偶爾對某些患者中出現的動作性震顫或意向性震顫有用。

4.2 外科治療

通過立體定向切除蒼白球的后腹側部 （蒼白球切開術）可顯著改善“關”狀態下的動作過緩以及左旋多巴誘發的動作困難。對丘腦中間腹核進行深部電刺激治療帕金森病震顫或原發性震顫可能有效。

胎兒多巴胺神經元移植可能逆轉帕金森病的化學異常.在若干中心已開展了這項實驗性的治療措施，目前尚在研究之中。應用腎上腺髓質組織的方法已被放棄。

4.3 物理治療

重要的是要讓患者盡可能保持各項活動。在疾病早期，患者應盡力完成各項日常活動。隨著運動功能障礙的加重,正規的體療與理療有助于維持或重建軀體的調整能力。由于疾病本身，治療用藥以及活動的減少都能造成便秘，患者應保持高纖維素的飲食與充分的進食[11-12]。

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