P-gp在乳腺黏液腺癌中的表達及意義

田陽斌，馮選明

(四川省攀枝花市中心醫院:1.乳腺外科;2.病理科 617067)

乳腺黏液腺癌是常見于絕經后婦女的一種浸潤性癌，發生率為5%左右。病理上根據其是否含有其他類型乳腺癌成分分成單純型和混合型。本研究通過檢測乳腺黏液腺癌組織中多藥耐藥相關蛋白P-糖蛋白(P-gp)的表達，探討P-gp與乳腺黏液腺癌組織生物學行為及其預后的關系。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集本院1998～2009年手術切除并經病理組織學檢查證實為乳腺黏液腺癌的標本41例。全部病例均為女性，發病年齡41～76歲，中位 47.6歲。所有病例術前未接受任何治療。腫瘤直徑1.5～8.4 cm。按照2003年版UICC臨床分期:Ⅰ+Ⅱ期32例，Ⅲ+Ⅳ期9例;淋巴結轉移陰性 24例，淋巴結轉移陽性17例。組織學類型均為乳腺黏液腺癌:單純型12例，混合型29例。

1.2 試劑與檢測方法 鼠抗人P-gp單克隆抗體和SP試劑盒均購于福州邁新生物技術開發公司。檢測P-gp在乳腺黏液腺癌組織中的表達均采用免疫組化S P法染色，操作步驟按照試劑盒說明書進行。

1.3 結果判定標準 P-gp以細胞膜或細胞質出現棕黃色顆粒染色為陽性信號，以陽性細胞數大于或等于10%作為陽性判斷標準。陽性細胞數10%～25%為弱陽性(+)，26%～50%為中度陽性(++)，50%以上為強陽性(+++)。按Rosen[1]提出乳腺黏液腺癌黏液多量與少量的判斷標準:黏液量高于(83.5±14.3)%為多黏液量乳腺黏液腺癌，黏液量低于(68.3±16.6)%為少黏液量乳腺黏液腺癌。

1.4 統計學處理 應用SPSS11.5統計軟件進行數據分析，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 P-gp在單純型和混合型乳腺黏液腺癌中的表達 P-gp在單純型和混合型乳腺黏液腺癌的表達陽性率分別為25.0%(3/12)和72.4%(21/29)。單純型乳腺黏液腺癌P-gp表達陽性率明顯低于混合型，差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 41例乳腺黏液腺癌中黏液量與P-gp表達強度及陽性率的關系

2.2 P-gp表達與乳腺黏液腺癌中黏液量的關系 41例乳腺黏液腺癌中P-gp表達陽性率在黏液量超過85%的多黏液組為40.0%，且表達強度較弱;P-gp表達陽性率在少黏液組中隨著黏液量的減少逐漸增加，且表達強度逐漸增強，見表1。P-gp表達的強度及陽性率與乳腺黏液腺癌中黏液量呈負相關(P＜0.05)。

2.3 P-gp表達與乳腺黏液腺癌臨床病理特征的關系 P-gp表達陽性率與乳腺黏液腺癌的大小、淋巴結轉移情況及臨床分期顯著相關(P＜0.05)，即腫瘤越大、淋巴結轉移越多、臨床分期越高，P-gp表達陽性率越高，且表達強度越強;但P-gp表達與腫瘤是否遠處轉移無關(P＞0.05)，見表2。

表2 41例乳腺黏液腺癌中P-gp表達與臨床病理特征的關系

3 討 論

Rosen[1]認為多黏液量乳腺黏液腺癌組織學類型大部分為單純型，生存期可達12年以上，少有復發;少黏液量乳腺黏液腺癌組織學類型大部分為混合型，混合成分主要是浸潤性導管癌，預后差。

多藥耐藥(MDRI)是腫瘤細胞應對化療藥物攻擊的重要防御機制，它提高了腫瘤細胞的耐藥性，使化療敏感性降低，是腫瘤化療失敗的重要原因之一[2]。MDRI有兩種表型，一種是天然性耐藥，另一種是獲得性耐藥。文獻報道P-gp參與了乳腺癌組織的天然性耐藥，而且與獲得性耐藥亦有關[3]。P-gp是由MDRI基因編碼的跨膜糖蛋白，既能與抗腫瘤藥物結合，又具有與ATP結合的位點，通過ATP分解提供能量，將化療藥物泵出細胞外，造成細胞內藥物濃度下降，使藥物的細胞毒作用降低甚至完全喪失，導致腫瘤細胞產生耐藥性，它的過表達是化療失敗的直接原因之一。

Komaki等[4]報道，單純型乳腺黏液腺癌10年生存率為90.4%，混合型僅為66%，兩者預后存在明顯差異。本研究發現，單純型乳腺黏液腺癌P-gp表達陽性率明顯低于混合型。乳腺黏液腺癌又可根據黏液的多少分成多黏液組和少黏液組。張廷繆和沈鎮宙[5]報道，乳腺黏液腺癌腋淋巴結轉移、手術后復發和生存率除與分型有關外，與黏液量多少也有明確相關性:黏液量越多，術后復發和腋淋巴結轉移越少，10年生存率也越高。本實驗中，P-gp表達陽性率在黏液量超過85%的多黏液組僅為40.0%，且表達強度較弱。單純型乳腺黏液腺癌的黏液量占整個腫瘤的85%以上，可含有少量導管原位癌成分，少有侵襲行為。混合型乳腺黏液腺癌的預后與是否混合有浸潤性導管癌成分及混合量的多少關系密切，其臨床特征和生存率相似于浸潤性導管癌。混合型乳腺黏液腺癌的黏液量少于單純型，黏液量越少，混合的浸潤性導管癌成分越多。本實驗中P-gp表達陽性率在少黏液組中明顯高于多黏液組，并隨著黏液量的減少逐漸增加，表達強度亦逐漸增強，兩者呈負相關。通過新輔助化療敏感性的測定，P-gp的高表達使乳腺腫瘤縮小比例變小，并與乳腺癌腋淋巴結陽性顯著相關[6]。Anan等[7]報道52例單純型乳腺黏液腺癌淋巴管侵犯和淋巴結受累均為4%，顯著低于混合型乳腺黏液腺癌，在直徑小于3 cm的單純型乳腺黏液腺癌中未見淋巴結受累。分析本實驗中P-gp表達與乳腺黏液腺癌臨床病理特征發現:P-gp在3cm以下腫瘤、淋巴結轉移陰性及早期的乳腺黏液腺癌中呈低水平表達，此類腫瘤對化療敏感，預后較好;而在腫瘤較大、淋巴結轉移陽性及晚期乳腺黏液腺癌中呈高表達，此類腫瘤對化療藥物易產生耐藥性，導致化療效果不佳甚至失敗。P-gp低表達者包括單純型和多黏液量混合極少浸潤性導管癌成分的混合型乳腺黏液腺癌，P-gp高表達者均為混合型。由此推斷，P-gp的低表達是單純型乳腺黏液腺癌預后良好的原因之一，P-gp的高表達是混合型乳腺黏液腺癌預后較差的主要原因之一，并且P-gp可能成為混合型乳腺黏液腺癌治療的重要靶點。

[1]Rosen PP.Rosen′s Breast Pathology[M].Third Edition:Lippincott Williams&Wilkins，2009:517.

[2]Motohashi N ，Kurihara T ，Kawase M ，et al.Dyug resistance reversal，antimutagenicity and antiretroviraleffect of phthalimido and chloroethy phenothiazines[J].Anticancer Res，1997，17(5A):3537.

[3]Cheng YC，Chen SC，Su MY，et al.Monitoring the size and response oflocally advaned breastcancers to neoadjucant chemotherapy with serial enhanced MRI[J].Breast Cancer Res Treat，2003，78(1):51.

[4]Komaki K ，Sakamoto G，Sugano H ，et al.Mucinous carcinoma of the breast in Japan[J].Cancer，1988 ，66:989.

[5]張廷繆，沈鎮宙.乳腺黏液腺癌的臨床病理分析[J].中國癌癥雜志，1993，3(1):84.

[6]Akashi Tanaka S，Fukutomi T ，Sato N ，et al.The use of contrast enhanced computed tomography before neoadjuvantchemotherapy to identify patients likely to be treated safely with breast-consering surgury[J].Ann Sury，2004，239(2):238.

[7]Anan K ，Mitsuyama S，Tamac K，et al.Pathological features of mucinous carcinoma of the breast are favourable for breast-concerving therapy[J].Eur J Surg Oncol，2001，27(5):459.