不同晶型西咪替丁的質量評價Δ

陳英，王彩媚，余少文(廣東省藥品檢驗所，廣州市510180)

不同晶型的藥物，在生物利用度、藥效、毒副作用及質量與穩定性上可能存在差異，國內外對此越來越重視[1]。西咪替丁是一種存在多種晶型的化合物，有A晶、B晶、AB混晶或C晶。近10年來，我國學者對西咪替丁的晶型研究開展了不少工作[2～4]，如尹華等[2]用差示掃描量熱(DSC)法、紅外分光光度(IR)法和X-射線衍射法對西咪替丁原料的晶型進行研究，探討了西咪替丁晶型的測定方法。最近國內有人用溶出度試驗區分不同晶型的西咪替丁片[4]，認為A晶較B晶有更好的體外溶出行為。

西咪替丁晶型在質量標準中如何控制的問題已受到了國家藥典委員會的重視。國家藥典委員會在2010版藥典修訂任務中提出對西咪替丁的晶型控制進行考察。本文結合文獻[5～8]，并通過工藝調研和不同晶型的質量評價等方式，對不同晶型西咪替丁的工藝和整體質量狀況等進行了系統研究及綜合考察，為西咪替丁晶型的質量控制方案的制訂提供了參考意見。

1 儀器與試藥

DSC 204 DSC儀(德國Netzsch公司)；D/max-3A X-射線衍射儀(日本理學公司)；PE100紅外分光光度儀(美國PE公司)；1100液相色譜儀系統(美國安捷倫公司)。

西咪替丁廠家及批號等信息見表1。

2 方法

2.1 晶型的測定

[2]方法，分別用IR、X-射線和DSC法測定16個廠家22批西咪替丁的晶型情況，結果2個廠家各3批產品為A晶，其余全部為B晶或AB混晶。詳見表1。

2.2 各晶型產品的質量考察結果

對按“2.1”項下測得不同晶型的西咪替丁，參考文獻[9～11]方法，考察了溶解度、熔點、干燥失重、氯化物、熾灼殘渣、重金屬、溶液的澄清度與顏色、有關物質(分別用高效液相色譜(HPLC)法與薄層色譜(TLC)法考察)、含量測定(非水滴定法)等項目，主要指標考察結果見表1(其中溶解度、氯化物、熾灼殘渣、重金屬這幾項未列在表1中)。

表1結果表明，不同晶型的西咪替丁，其氯化物、熾灼殘渣、重金屬和含量測定無明顯差別；用TLC法檢查各晶型的有關物質均符合規定(0.5%)。A晶的熔點略低于B晶或AB混晶，有關物質(HPLC法)和干燥失重明顯優于B晶或AB混晶樣品。A晶在水和稀鹽酸中的溶解性明顯優于B晶，在甲醇、乙醇和異丙醇中的溶解性略優于B晶。但樣品溶液的澄清度與顏色考察結果都不樂觀，部分B晶或AB混晶樣品的溶液顏色較深。

3 結果與分析

3.1 有關物質含量

表1 不同晶型的西咪替丁的來源及主要質量指標考察結果Tab 1Source and main index of different crystal forms of cimetidine

采用《中國藥典》2005年版收載的TLC法測定本品16個廠家22批樣品，結果均符合規定；但HPLC法測定結果顯示本品的晶型不同，有關物質含量有較大差別。從表1的考察結果看，A晶的有關物質含量無論是單個最大雜質，還是總雜質，都明顯低于B晶或AB混晶。根據工藝調研和文獻[8]查閱，我國目前B晶和AB混晶的西咪替丁生產工藝中，是用水精制粗品制得B晶產品，在胺化和精制過程中加入適量的乙醇，便得AB混晶。A晶西咪替丁則以B晶或AB混晶為原料，用無水乙醇再精制結晶而得，主要出口國外市場。

不同晶型的有關物質含量結果差異實際是與不同晶型的制備工藝有關，A晶型產品是在B晶或AB混晶的基礎上重結晶制備而得，在重結晶過程中樣品被純化而致有關物質含量減少。

3.2 干燥失重

干燥失重結果提示，A晶產品在B晶或AB混晶基礎上經無水乙醇重結晶的過程中，帶走了大量殘余的水分。

3.3 溶解度

通過溶解度試驗考察，A晶產品在水和稀鹽酸中的溶解性明顯優于B晶，在甲醇、乙醇和異丙醇中的溶解性略優于B晶。由于溶解度的不同，可能會帶來不同的體內生物利用度，這需要作進一步的研究來證實。至于國內學者[5]提出A晶型產品的體外溶出行為較B晶型佳，筆者認為不排除存在不同廠家不同制劑工藝對溶出度影響的可能。

3.4 溶液的澄清度與顏色

參考《英國藥典》2008版同品種項下的方法，考察了溶液的澄清度與顏色，結果顯示，A晶和B晶產品的溶液澄清度結果很不樂觀，有部分產品的澄清度甚至大于濁度標準原液；部分B晶或混晶樣品的溶液顏色較深。提示國內產品的質量與外銷產品有較大差距。

4 討論

本品存在不同的晶型，而各晶型的外觀形狀、熔點、紅外特征峰、熱分析特征、X-衍射特征和水中溶散速率均存在差異[5，6]。文獻[6，7]等首次從分子的空間結構水平和通過大鼠動物實驗研究了本品不同晶型的構效關系和抗潰瘍藥理活性，結果顯示，C晶型產品療效最佳，各種晶型均顯示藥理活性，A晶的熱穩定性最好。目前各國藥典均未收載C晶產品，至今也尚未發現本品無效晶型的報道。本文研究結果提示，不同晶型的產品質量存在差異，主要是因工藝不同引致。由于目前尚未發現無效晶型，故認為不需要在質量標準中對晶型加以控制，但須優化工藝，提高本品的整體質量。

溶液的澄清度與顏色可控制產品的不溶性雜質及有色雜質，是原料藥中一個重要的純度指標，尤其是對于注射用原料。國家標準中收載了本品的2個注射劑品種[10]。本研究結果顯示，國內市場上產品該項目的考察結果極不樂觀，建議原料藥特別是注射級原料藥應增加該項目的檢查。

本研究結果表明，《中國藥典》2005年版收載的TLC法不能如實有效地反映產品的雜質含量情況，有關物質測定方法建議以HPLC法替代TLC法，以提高標準的質量篩選能力。

參考文獻

[1]龐怡諾，殷恭寬.藥物多晶型[J].華西藥學雜志，2000，15(3):197.

[2]尹華，楊臘虎，俞如英，等.西咪替丁的晶型研究[J].藥物分析雜志，2001，21(1):39.

[3]張雅軍，田頌九.衰減全發射傅里葉變換紅外光譜法定量測定分析西咪替丁A晶型的含量[J].中國藥學雜志，2005，40(20):1587.

[4]劉茜，吳小虎，陳桂良，等.溶出度試驗法在西咪替丁片有效晶型質量控制中的應用[J].藥物分析雜志，2008，28(5):830.

[5]Kajfes F，Belin B，Toso R，et al.Study of crystalline forms of cimetidine[J].Gazzetta Chimica Italiana，1979，109:535.

[6]Shibata M，Kokubo H，Morimoto K.X-ray structural studies and physicochemical properties of cimetidine polymorphism[J].J Pharm Sci，1983，72(12):1436.

[7]Kokubo H，Morimoto K，Ishida T，et al.Bioavailability and inhibitory effect for stress ulcer of cimetidine polymorphism in rats[J].Int J Pharm，1987，35(1～2):181.

[8]黃龍祥.A型西咪替丁制備方法的改進[J].中國醫藥工業雜志，1999，30(2):59.

[9]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典(二部)[S].2005年版.北京:化學工業出版社，2005:192.

[10]WS-10001-(HD-0323)-2002.國家藥品監督管理局國家藥品標準化學藥品地方標準上升國家標準第4冊[S].

[11]美國藥典委員會.The United States Pharmacopeia[S].第32版.Rockville，Md:United States Pharmacopeial Convention，2009:136.