血糖波動與糖尿病大血管病變的相關研究*

申虎威，李 燕，邢 莉，楊愛萍

(長治醫學院附屬和平醫院內分泌科，山西 長治 046000)

慢性持續性高血糖和波動性高血糖是糖尿病(diabetes mellitus，DM)糖代謝紊亂的兩種表現形式，也是導致DM慢性并發癥的重要因素。然而有證據表明，相對于持續性高血糖，波動性高血糖更能增加DM患者發生慢性血管并發癥的危險性[1，2]。但是有關波動性高血糖對DM患者動脈粥樣硬化病變以及靶器官損害的影響尚未見報道。本研究通過對3組不同糖耐量受試者進行動態血糖監測和頸動脈超聲檢查，探討波動性高血糖與DM動脈粥樣硬化大血管病變的關系。

材料和方法

1 研究對象

對我院門診及住院部有血糖升高危險的受試者進行75g口服葡萄糖耐量實驗(oral glucose tolerance test，OGTT)，按1999年WHO關于DM診斷分型標準，將其分為糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)組;糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)組和新診斷2型糖尿病(newly diagnosed type 2 diabetes，T2DM)組。

1.1 入選標準 有糖尿病家族史;既往體檢空腹或餐后血糖異常但未明確診斷;年齡大于50歲;有心血管疾病家族史或已患心血管疾病，或高血壓病;血脂異常史;肥胖者。

1.2 排除標準 進行過任何方式的血糖干預;使用或使用過影響糖代謝的藥物;有糖尿病急性并發癥或其它影響糖代謝的疾病;不愿參加本研究者。

本研究經醫院倫理委員會批準，實驗前均告知受試者試驗的性質、目的以及可能產生的不良反應，并簽署知情同意書。

2 檢測方法

2.1 臨床指標的測定 所有受試者于清晨空腹測量身高、體重、腰圍、臀圍、血壓，計算體重指數(body mass index，BMI)，抽血檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS，化學發光法)、血脂(奧林巴斯全自動生化分析儀測定)、糖化血紅蛋白(HbA1c，低壓液相色譜法)，之后采用75 g無水葡萄糖負荷，120 min后取血測血糖(2 h postprandial plasma glucose，2hPG)，記錄吸煙史、既往史和現病史，計算胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA －IR)。

2.2 動態血糖監測 采用動態血糖監測系統(continuous glucose monitoring system，CGMS，Medtronic MiniMed公司)對受試者進行連續3 d的血糖監測，通過監測皮下組織間液的葡萄糖濃度反映血糖水平，監測范圍為2.2－22.2 mmol/L。感應探頭置于腹部皮下，每10 s接受1次電信號，每24 h可獲得288個測定值。同時，每天至少輸入4次指端血糖值進行校正。

2.3 CGMS評估參數 (1)平均血糖(mean blood glucose，MBG)及標準差(standard deviation，SD):受試者CGMS 24 h監測期間共288個測定值的平均值及其SD。(2)日內平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)[3]:受試者24 h 血糖波動幅度大于1個SD的血糖波動，以波動峰值到谷值的方向計算其波動幅度，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值，并統計其波動次數(numbers of glycemic excursion，NGE)。(3)日間血糖平均絕對差(mean of daily differences，MODD)[4]:受試者2 個連續24 h監測期間CGMS相匹配測定值間的平均絕對差。

2.4 頸動脈超聲檢查[5]采用惠普5500彩色血管超聲診斷儀檢查，探頭頻率為7.0 MHz。受試者平臥，頭轉向對側，充分暴露頸總動脈，由專業醫師測定左右2側頸動脈指標。檢測項目:(1)頸動脈內膜中層厚度(intima－media thickness，IMT):取距頸動脈竇口1 cm處為檢查點，測定IMT;如在頸部暴露的頸動脈可視范圍內發現內膜中層明顯增厚，則測量記錄其為最厚IMT。(2)在頸動脈可視范圍以內，從縱軸和橫軸方向觀察斑塊。(3)觀察內皮的光滑度和連續性。平均IMT為左右2側的平均值。以平均IMT大于或等于0.9 mm定義為異常，賦值為1，正常賦值為0;IMT或最大IMT大于或等于1.3 mm定義為斑塊;內膜連續性:光滑程度好，連續且無間斷或粗糙，為0，較差者為1，明顯不佳者為2;內膜連續性為雙側積分值相加。AS積分=內膜連續性+平均IMT異常增厚×2+斑塊出現的側數(1側或2側)×3。

3 統計學處理

使用SPSS12.0統計軟件進行統計學處理。計量資料以均數±標準差()表示，計數資料以頻數或百分比表示。計量資料組間和計數資料組間差異性比較分別采用單因素方差分析與χ2檢驗。平均IMT和AS積分與主要參數的關系采用多元逐步回歸分析。

結 果

1 各組臨床生化指標比較

由表1可見，共有141人納入研究，其中NGT有39例，IGT有48例，T2DM有54例。3組間性別、吸煙狀況、BMI、DBP和LDL－C無顯著差異，但HOMA－IR、FINS、2hPG、SBP、TG、HDL －C 以及高血壓、冠心病、中風等大血管并發癥的發生率均逐漸升高，且各組間差異顯著(P＜0.05，P＜0.01)。FPG、HbA1c、TC指標IGT組與NGT組相當，T2DM組則明顯升高(P＜0.05，P＜0.01)。T2DM組與IGT組比較，年齡、SBP、HDL－C差異無顯著，但都較NGT組增高(P＜0.05)。

2 CGMS監測指標比較

由表2可見，與NGT組相比，IGT組和T2DM組的血糖波動幅度明顯增大，MBG、SD、MAGE、NGE、MODD依次增高(P＜0.01)，其中，IGT組分別增加了 17.31%、50.60%、65.48%、6.98% 及 14.63%，T2DM組分別增高 99.26%、181.93%、189.34%、16.28%及59.76%，但IGT組與NGT組的NGE差異無顯著;與IGT組相比，T2DM組的MBG、SD、MAGE、MODD 和 NGE 分別增至1.70、1.87、1.75、1.39(均P＜0.01)和1.07倍(P＜0.05);3組間以T2DM組血糖波動最明顯。

表1－1 NGT、IGT和T2DM組的臨床特征Table1－1.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group()

表1－1 NGT、IGT和T2DM組的臨床特征Table1－1.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group()

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01 vs IGT group.CHD:coronary heart disease.

Group n(M/F) Age(year) Smoking(%) Hypertension(%) CHD(%) Stroke(%)NGT 39(22/17) 54.1 ±6.5 13(30.77%) 11(28.21%) 7(17.95%) 5(12.82%)IGT 48(26/22) 59.7 ±8.3* 15(31.25%) 19(39.58%)＊＊ 13(27.08%)＊＊ 9(18.75%)*T2DM 54(30/24) 62.5 ±7.1* 19(35.19%) 30(55.56%)＊＊▲▲ 19(35.19%)＊＊▲▲ 13(24.07%)＊▲

表1－2 NGT、IGT和T2DM組的臨床特征Table1－2.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group(.n=141)

表1－2 NGT、IGT和T2DM組的臨床特征Table1－2.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group(.n=141)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲▲P ＜0.01 vs IGT group.

Group BMI(kg/m2) DBP(mmHg) SBP(mmHg) FINS(mIU/L) HOMA－IR FPG(mmol/L)NGT 21.4 ±3.2 75 ±16 120 ±10 5.97 ±1.32 1.39 ±0.37 5.13 ±0.62 IGT 24.8 ±2.5 79 ±13 133 ±16* 7.05 ±2.26* 1.76 ±0.46* 5.61 ±0.47 T2DM 25.5 ±3.6 83 ±10 137 ±15* 9.46 ±3.07＊▲▲ 3.67 ±0.95＊▲▲ 9.74 ±1.15＊＊▲▲

表1－3 NGT、IGT和T2DM組的臨床特征Table1－3.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group(.n=141)

表1－3 NGT、IGT和T2DM組的臨床特征Table1－3.Clinical characteristics in NGT，IGT and T2DM group(.n=141)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01 vs IGT group.

Group 2hPG(mmol/L) HbA1c(%) TG(mmol/L) TC(mmol/L)LDL－C(mmol/L)HDL－C(mmol/L)NGT 5.76 ±0.93 5.27 ±1.86 1.23 ±0.64 4.42 ±0.872.37 ±0.53 1.38 ±0.52 IGT 9.12 ±1.42＊＊ 5.64 ±1.34 1.45 ±1.02* 4.61 ±1.21 2.61 ±0.42 1.21 ±0.91*T2DM 14.67 ±2.61＊＊▲ 8.16 ±2.18＊＊▲▲ 2.36 ±0.54＊＊▲▲ 5.38 ±0.58＊＊▲ 2.54 ±0.83 1.16 ±0.29*

表2 NGT、IGT和T2DM組CGMS監測指標比較Table2.Comparison of CGMS parameters among three groups()

表2 NGT、IGT和T2DM組CGMS監測指標比較Table2.Comparison of CGMS parameters among three groups()

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01 vs IGT group.

Group n MBG(mmol/L) SD(mmol/L) MAGE(mmol/L) NGE(t/d) MODD(mmol/L)NGT 39 5.43 ±0.65 0.83 ±0.37 1.97 ±0.68 4.3 ±0.30.82 ±0.18 IGT 48 6.37 ±0.93＊＊ 1.25 ±0.58＊＊ 3.26 ±1.06＊＊ 4.6 ±0.6 0.94 ±0.25＊＊T2DM 54 10.82 ±1.31＊＊▲▲ 2.34 ±0.27＊＊▲▲ 5.70 ±1.61＊＊▲▲ 5.0 ±0.4＊▲ 1.31 ±0.47＊＊▲

3 動脈粥樣硬化指標比較

由表3可見，IGT組和T2DM組的IMT指標、內膜連續性、斑塊陽性率以及AS積分均高于NGT組，差異顯著(P＜0.05，P＜0.01);T2DM組斑塊陽性率與IGT組無明顯差異，但其余指標與IGT組均有顯著差異(P＜0.05，P＜0.01)。總體而言，從NGT組到IGT組再到T2DM組，各動脈粥樣硬化指標呈逐漸增加的趨勢。

表3 NGT、IGT和T2DM組動脈粥樣硬化指標比較Table3.Comparison of atherosclerosis parameters in three groups()

表3 NGT、IGT和T2DM組動脈粥樣硬化指標比較Table3.Comparison of atherosclerosis parameters in three groups()

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs NGT group;▲P ＜0.05，▲▲P ＜0.01 vs IGT group.AS:atherosclerosis.

Intima smoothness AS score Case of plaque NGT 39 0.73 ±0.18 0.87 ±0.25 1.42 ±0.64 2.21 ±0.65 5(12.82%)Group n Mean IMT(mm) Maximal IMT(mm)IGT 48 0.81 ±0.27* 1.03 ±0.34* 2.01 ±0.35＊＊ 3.12 ±0.73* 11(22.92%)＊＊T2DM 54 1.02 ±0.24＊▲ 1.18 ±0.52＊＊ 2.47 ±0.82＊＊▲▲ 4.39 ±1.01＊＊▲ 16(29.61%)＊＊

4 多變量分析

分別以平均IMT和AS積分為因變量，年齡、性別、吸煙與否、BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL － C、HDL－C、HOMA － IR、FPG、2hPG、HbA1c、MAGE、MODD指標為自變量，進行多元線性逐步回歸分析，α=0.05水平進入。由于自變量HOMA－IR呈偏態分布，取自然對數符合正態分布后再進行分析。結果顯示頸動脈平均IMT和AS積分與MAGE密切相關，見表4。

表4 頸動脈平均IMT和AS積分作為因變量的多元逐步分析結果Table4.Multiple stepwise regression analysis of IMT and AS score

討 論

糖尿病大血管病變以多部位、迅速發展的動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)為特點，是糖尿病患者死亡和致殘的重要原因。頸動脈位置表淺、容易觀察，是全身 AS的“窗口”。研究已證實，頸動脈IMT增厚與心腦血管動脈粥樣硬化緊密相關[6]。無創性高分辨率B超檢測頸動脈IMT在一定程度上能反映血管AS的范圍和程度，是心腦血管疾病的重要預測因子，也可作為觀察糖尿病大血管病變的替代指標。本研究結果也顯示，頸動脈IMT、斑塊發生率等AS指標在NGT組、IGT組與T2DM組間有顯著差異，其中以T2DM組增加最明顯;同時3組高血壓、冠心病和腦血管意外的發生率也逐漸升高，提示頸動脈粥樣硬化與糖尿病大血管病變緊密相關，頸動脈超聲是觀察和評估糖尿病大血管病變的有效手段之一。

高血糖是DM的標志，也是AS的危險因素，它對組織器官的損害主要通過慢性持續高血糖和血糖波動2種方式體現。目前研究已清楚顯示血糖波動導致DM慢性并發癥的病理生理機制，并提示血糖水平漂移對DM慢性并發癥危險性的作用可能超過血糖絕對水平的作用。早在20世紀 Service等[7]就已提出MAGE能真正反映體內血糖波動而不是離散程度，并體現血糖波動對機體組織器官損害的權重大小，可作為評估日內血糖波動幅度的參數。目前，MAGE是公認反映血糖波動的金標準[8]。但是，以往的血糖監測方法只能測出靜態、瞬時的血糖值，很難觀測人體的血糖波動情況。CGMS通過記錄24 h血糖的動態變化，可精確評估DM患者血糖漂移的特征。本研究利用CGMS對不同糖耐量人群的監測結果顯示:IGT患者已經存在明顯的血糖波動，到DM階段，血糖波動的次數與幅度進一步增加，表明從NGT到IGT再發展至DM，不但血糖水平明顯增高，而且血糖波動幅度也逐漸增大，波動性高血糖是糖代謝紊亂加重的征象之一。本研究進一步作影響AS的多元相關分析發現，MAGE進入方程，與頸動脈IMT和AS積分呈正相關，提示血糖波動越大，頸動脈IMT越厚，AS積分越高，AS血管病變發生率越高，即血糖波動大的DM患者發生AS大血管并發癥的危險性高。可見，血糖波動與AS緊密相關，是糖尿病患者AS血管病變的影響因素之一。目前認為，波動性高血糖有獨立于血糖水平之外的血管損傷作用，可通過急、慢性作用加重血管損害。急性作用為瞬時葡萄糖高峰與血糖波動引起內皮細胞結構和功能的急性損害或經氧化應激的直接毒性作用;慢性作用通過升高HbA1c和糖基化終末產物水平，引起AS。

此外，有研究發現，HbA1c水平與大動脈內膜增厚有關，并提出 HbA1c是構成 AS的決定因子[9]。然而，Temelkova－ Kurktschiev等[10]研究顯示:異常的CIMT與2 h血糖水平相關性最強，而僅當血糖波動較大(負荷后血糖升幅5.06－11.04 mmol/L)時HbA1c才與IMT呈正比。與上述結論一致的是，本研究也發現，除了年齡、吸煙、高血脂等傳統影響因素以外，平均IMT和AS積分與2hPG顯著相關。目前已知餐后高血糖是引起DM患者血糖波動的主要因素之一，因此，從這一層意義上來說，該結果也反映出血糖波動是糖尿病AS病變不可或缺的因素。但是，HbA1c作為監測DM患者長期血糖控制的金指標，我們的研究未顯示平均IMT和AS積分與其相關，考慮可能是本研究樣本量偏小所以研究結果顯示的血糖波動值(負荷后血糖升幅＜5.06 mmol/L)偏小所致，此相關性尚需大樣本的臨床研究進一步論證。

總之，本研究結果表明，波動性高血糖與DM大血管病變密切相關，可能是DM大血管病變的危險因素之一。血糖波動越大，T2DM患者并發AS大血管并發癥的危險性越高。因此，對T2DM患者高血糖的治療策略，既要控制血糖水平，也要積極降低血糖波動幅度，以更精細、全面地調節糖代謝，延緩慢性大血管并發癥的發生和發展，提高生存率。

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[10]Temelkova－Kurktschiev TS，Koehler C，Henkel E，et al.Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA1c level[J].Diabetes Care，2000，23(12):1830－1834.