乙肝患者阿德福韋酯基因型耐藥的臨床研究

周延平

（河南省南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院住院部藥房，河南南陽(yáng) 473000）

耐藥是乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療的嚴(yán)重的臨床問(wèn)題，其可導(dǎo)致病毒學(xué)反彈、生化學(xué)反彈，發(fā)生血清學(xué)復(fù)發(fā)；肝病進(jìn)展，如可能發(fā)生肝病急性加重和肝衰竭、需要肝移植或死亡；使乙肝肝移植因抗病毒耐藥而失敗。病毒耐藥還可影響后續(xù)抗病毒治療的療效，使療效不佳或?qū)罄m(xù)治療耐藥率增高，此外還可能導(dǎo)致耐藥病毒的傳播[1]。阿德福韋（ADV）是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類(lèi)似物，臨床上常將阿德福韋酯用作慢性乙肝初治患者的一線藥物，并且作為拉米夫定耐藥患者的首選治療藥物。本文就阿德福韋在治療乙肝患者過(guò)程中出現(xiàn)基因型耐藥行歸納性研究，總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2001年3月～2006年3月收治入院的慢性乙肝患者300例，均接受阿德福韋酯治療，其中，男122例，女178例；年齡最大67歲，最小23歲，平均45歲；用藥時(shí)間為1～3年。治療期間患者的飲食習(xí)慣及生活方式不變，不使用其他抗肝炎病毒類(lèi)藥物。于服藥前及服藥過(guò)程中測(cè)定并記錄觀察指標(biāo)，本組患者間年齡、性別等基本情況相似，具有可比性。

1.2 方法

該研究共納入300例接受ADV治療的慢性乙肝患者，每日口服阿德福韋酯10 mg，平均治療18個(gè)月。患者基線HBV-DNA平均水平為7.4 log10 copies/ml。生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)每2～3個(gè)月評(píng)估1次。采用高通量光譜基因分型法（RFMP）檢測(cè) ADV 的耐藥基因型[2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)值的比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

300例患者治療前的HBV-DNA平均水平為7.4log10 copies/ml。經(jīng)1～3年治療后其血清HBV-DNA水平和基因型耐藥率見(jiàn)表1。

表1 治療后其血清HBV-DNA-水平和基因型耐藥率變化[n（%）]

3 討論

基因型耐藥為核苷（酸）類(lèi)似物耐藥變異相關(guān)概念之一，準(zhǔn)確的定義是出現(xiàn)了導(dǎo)致藥物靶位氨基酸變異的單核苷酸變異，這些變異在體外的表型分析研究中被證實(shí)與抗病毒藥物耐藥相關(guān)。通常通過(guò)對(duì)治療中發(fā)生病毒學(xué)突破的患者治療前后HBV株的核苷酸及其編碼的氨基酸比較分析而確定是否存在基因型耐藥，阿德福韋酯只要1個(gè)位點(diǎn)突變就足以發(fā)生突變，基因屏障低[3]。Liaw等進(jìn)行的研究確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。阿德福韋耐藥相關(guān)的變異發(fā)生率 0～48 周為 0（0/629），49～96 周為 2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計(jì)發(fā)生率為3.9%。但同時(shí)阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV-DNA下降的中位數(shù)為4.3 log10 copies/ml。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān)）的HBV變異株[4]。

抗病毒藥物耐藥是乙肝長(zhǎng)期治療中的一大臨床難題，耐藥的發(fā)生降低了療效，減少了肝硬化患者生存時(shí)間。需要進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。在核苷類(lèi)似物初治患者中，通過(guò)使用強(qiáng)效抗病毒藥，使用高耐藥基因屏障的抗病毒藥物，以提高患者的依從性等，可以將HBV耐藥時(shí)間延遲及降低耐藥率。阿德福韋酯同樣具有更加良好的安全性和耐受性，治療后能獲得長(zhǎng)期的病毒抑制、維持生化指標(biāo)正常和肝臟組織學(xué)改善，加上病毒耐藥出現(xiàn)晚且發(fā)生率低（如HBeAg陰性患者中所見(jiàn)），使得阿德福韋酯成為治療乙肝病毒感染的重要藥物，是慢性乙肝相關(guān)肝病長(zhǎng)期治療的一個(gè)很好選擇。當(dāng)耐藥發(fā)生后，應(yīng)考慮使用強(qiáng)效的抗病毒藥物或聯(lián)合治療。

[1]何建文,何麗芳,姚忻,等.乙型肝炎病毒全基因組研究的新方法[J].中華傳染病雜志,1998,2(15):2.

[2]Peters M,Hann HW,Martin P,et al.Adefovir dipivoxil alone and in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistance chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,2004,126(1):91-101.

[3]Ghany M,Lutchman G,Kleiner D,et al.Lamivudine and adefovir versus adefovir alone for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2005,42(4 Suppl 1):591A(Abstract 1005).

[4]Kanwal F,Farid M,Martin P,et al.Treatment alternatives for hepatitis B cirrhosis:a cost-effectiveness analysis[J].Hepatology,2005,42(4 suppl):351A(Abstract 393).