二甲雙胍聯合達英-35治療PCOS不孕的臨床研究

王夢琦 楊惠麗

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是婦產科最常見的內分泌紊亂性疾病，其引起的內分泌和代謝紊亂，可能造成多器官的損害，具體病因尚不十分清楚。近年研究表明，由胰島素抵抗引起的高胰島素血癥是PCOS發病的主要原因之一，本研究對PCOS患者進行促排卵治療前先予達英-35和二甲雙胍預治療，取得滿意效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年3月至2008年10月來鄭州市婦幼保健院就診的58例PCOS不孕患者。診斷標準：PCOS的診斷標準參照2003年歐洲/美國生殖醫學會鹿特丹工作組修訂的診斷標準[1]：子宮輸卵管造影結果正常或輕度異常（至少一側輸卵管通暢），B超子宮大小及形態均正常，抗精子抗體、抗內膜抗體、抗卵巢抗體陰性或經治療后轉陰性。男方精液檢查均正常。

1.2 分組方法

將58例PCOS不孕患者隨機分為A（29例）、B（29例）兩組，A組：二甲雙胍片（250mg/片）500mg/次，2次/d，連續服用3個月。B組：達英-35（含炔雌醇35μg和醋酸環丙孕酮2mg），每天1片，從月經來潮第5天開始連續服用21d，共3個療程；同時加用二甲雙胍片（500mg/次），2次/d，連續服用3個月。于第4個月月經周期（自然周期或停藥撤退性出血）第2天復查血清FSH、LH、E2、T及IN水平。第4個月月經周期第5天給予克羅米芬（CC）50mg/d，共5d，如無排卵，則每周期增加50mg/d，直至150mg/d。于周期第12天陰道B超監測卵泡大小及內膜厚度，卵泡直徑達18mm或16mm（2個卵泡以上）時。注射HCG 10000U，并指導隔日同房，36h后B超監測有無排卵。

1.3 排卵判定標準

促排卵成功：直徑≥20mm的優勢卵泡消失或明顯縮小變形，或伴子宮直腸陷窩少量積液。促排卵失敗：發生未破裂卵泡黃素化（LUFS）：卵泡不斷增大，內透聲逐漸變差；卵泡閉鎖：優勢卵泡＜14mm時卵泡即縮小；無卵泡發育：卵巢原有竇狀卵泡未見增大，無優勢卵泡形成。多卵泡發育者一個卵泡排出即計為排卵成功，有一個成熟卵泡排卵不計算該周期LUFS的發生。

1.3 激素測定

兩組均于月經周期第2～5天或閉經無優勢卵泡發育時抽血，放射免疫法測定促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）及空腹胰島素（IN）水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS II.0軟件，治療前后采用t檢驗，排卵率、妊娠率、月經恢復率用行×列資料的χ2檢驗，進行多個樣本率的比較。

2 結 果

2.1 兩組治療前后激素水平比較

兩組治療后LH、T、LH/FSH、IN水平與治療前比較顯著下降，差異有顯著性（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后激素水平的比較

2.2 兩組排卵率、妊娠率比較

B組排卵率、妊娠率明顯高于A組，差異有顯著性（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療后用排卵率、妊娠率療效的比較(例，%)

3 討 論

PCOS是以HA、IR、高胰島素血癥和長期無排卵為特征的內分泌代謝性疾病，是育齡婦女最常見的內分泌紊亂疾病，是無排卵性不孕的常見原因。胰島素抵抗是指機體內生理水平的胰島素促進器官、組織和細胞吸收，利用葡萄糖效能下降的一種代謝狀態。胰島素抵抗及伴隨的高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特征，并在其發病機制中起到關鍵的作用。高胰島素血癥可引起高雄激素血癥的發生，高雄激素的卵泡內環境抑制優勢卵泡發育，促進卵泡閉鎖，或使卵母細胞過早完成減數分裂，排除過熟的卵子，不易受孕和著床。還有研究顯示，高胰島素血癥可以影響卵泡內顆粒細胞的功能卵泡發育，使卵泡正常發育及優勢化發生障礙，使顆粒細胞過早進入分化狀態，導致卵泡顆粒細胞增殖終止，不能發生排卵[2]。

二甲雙胍為胰島素效能增強劑，是治療糖尿病的雙胍類常用藥物，它通過延緩腸道對葡萄糖的吸收，減少肝糖原異生，促進塘的無氧酵解，增加肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取和利用，加強周圍組織對胰島素的敏感性，從而改善糖的代謝[3]。而對于血糖正常的患者不會引起低血糖。對PCOS患者，二甲雙胍引起的胰島素水平降低減輕了胰島素對LH刺激作用，使LH水平下降，進而改善機體的激素紊亂，達到促進卵泡發育和排卵的治療目的。二甲雙胍還可以降低P450C17a活性，增加性激素結合球蛋白的合成，從而使總的雄激素和游離的雄激素濃度降低[4]。由此可見，二甲雙胍是通過降低胰島素和雄激素水平，阻斷了體內內分泌紊亂的惡性循環，起到治療PCOS的作用。本組資料證明PCOS不孕癥患者經二甲雙胍治療能明顯降低IR、高胰島素、高雄激素及瘦素水平，從而改善卵巢的內分泌環境，但其改善月經不理想，亦無對抗子宮內膜增生的作用。預治療后能有效地改善患者體征、內分泌紊亂，恢復月經.但排卵率和妊娠率提高不明顯，故一般認為二甲雙胍僅作為一種輔助治療。

達英-35片中的醋酸環丙孕酮（CPA）與雙氫睪酮競爭受體，抑制5a-還原酶活性，加快睪丸酮的清除，抑制下丘腦GnRH分泌的頻率和幅度，使垂體LH分泌降低，并抑制促性腺激素而減少卵巢源性激素的生成，促進月經規律。低劑量的CPA與雌激素合用避免了不規則陰道出血、水腫、體重增加及低雌激素等不良反應[5]。達英-35可以有效地抗雄激素-抑制內源性雄激素與受體結合，與二甲雙胍聯合應用能降低雄激素水平和胰島素，增加達英-35的療效。對于要求生育的患者，可以控制HA、解決IR。促排卵治療首選CC，但部分患者對CC不敏感。本研究發現，達英-35聯合二甲雙胍后再用CC可有效地改善PCOS的IN，降低血清中的游離T，恢復月經，引發自發性排卵，并且增強卵巢對CC的反應性。因此，經聯合用藥后，LH及T水平均明顯下降，再促排卵治療，明顯增加了排卵的敏感性，提高了排卵率。

[1]Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Concensus Workshop Group.Revised 2003 consensus diagnostic criteria and long-term health rishs related to polycyatic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2004,81(1):19-25.

[2]Costello M,Eden JA.A systemic review of the reproductive system effects of medormin in patients with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2003,79(1):1-131.

[3]甄秀梅,秦英怠.多囊卵巢綜合征的綜合治療忻進展[J].國外醫學?計劃生育分冊,2005,24(2):84.

[4]趙軍招,葉碧綠,林金芳,等.二甲雙胍在多卵巢綜合征促排卵治療中的應用[J].中華婦產科雜志,2003,38(9):545-548.

[5]Cagnaeei A,Paoletti AM,Renzi A.Glucose metabolism and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome during therapy with oral contraceptives containing cypro tterone acetate or desogestrel[J].CIin Endocrinol Metab,2003,88(8):362l-3625.