重組組織型纖溶酶原激活劑治療下肢深靜脈血栓形成的薈萃分析

王建設

下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血管外科常見疾病，隨著飲食結構的改變及血管疾病檢測手段的進步，該病的發病率呈上升趨勢。惡性腫瘤、外科手術和創傷、女性妊娠及口服避孕藥等是其常見的危險因素，可引起肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PE）和深靜脈血栓后綜合征 （post thrombosis syndrome，PTS），嚴重者導致肢體功能障礙及死亡[1]。目前非手術方法主要采取溶栓、抗凝、祛聚等療法，其中溶栓藥物主要采用尿激酶、鏈激酶、組織型纖溶酶原激活物等。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA） 是一種由血管內皮細胞產生、儲存、釋放的天然酶，能夠選擇性溶解血栓而對全身纖溶系統影響很小，注射用rt-PA與鏈激酶和尿激酶相比，起效更快，而引起廣泛系統的纖維蛋白酶原的降解比尿激酶和鏈激酶少[2]，理論上有更好的療效和更低的出血并發癥。rt-PA對心肌梗死、腦梗死等疾病的溶栓作用已經得到臨床的肯定，而對DVT的治療作用仍未有大規模的臨床實驗論證，本文通過檢索國內外相關文獻進行薈萃分析，對rt-PA治療DVT的療效作客觀的評估。由于國內少有該藥療效的嚴格隨機對照臨床試驗，本文入選的均為國外文獻。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

檢索庫：中國生物醫學文獻數據庫，中國期刊全文數據庫（CNKI）和維普全文電子期刊中以全文發表的文獻及Ovid（1966至2009年）、Medline （1966至2009年）、EMBAS（1994至2009年）、Cochrane臨床對照試驗資料庫中以摘要或全文發表的文獻，輔以手工檢索發表及未發表的有關臨床隨即對照試驗。文獻檢索采用主題詞和關鍵詞檢索途徑，英文檢索詞：recombinant tissue type plasminogen activator、rt-PA、f i brinolytic therapy、thrombolytic therapy deep venous thrombosis of lower extremities；中文檢索詞：纖維蛋白溶酶原激活劑、下肢深靜脈血栓形成。

1.2 文獻納入標準

①各文獻的研究方法和疾病的診斷及研究因素的定義一致，依據1987年中國中西醫結合學會周圍血管疾病專業委員會制定的診斷和療效標準或類似。②對照組為安慰劑加普通肝素抗凝，試驗組在普通肝素的基礎上加用重組組織型纖溶酶原激活劑。③前瞻性隨機對照雙盲試驗。④Jadad評分＞3分。

1.3 資料提取和質量評估

由2名研究者獨立進行文獻質量評價并按設計好的表格提取資料，如遇分歧，通過討論解決，必要時由第3名研究人員協助解決。納入研究的方法學質量評價采用Jadad評分，RCT總分1～5分。

1.4 統計分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan4.3軟件統計分析數據。數據輸入采用交叉核對法，以保準確無誤。對具有同一療效指標的隨機對照試驗進行薈萃分析，先對各研究效應量作異質性檢驗（卡方q檢驗），計算各項研究結果的比數比（odds ratio，OR）和95%可信區間（conf i dence interval，CI） 當試驗結果同質性較好，即P≥0.1、I2＜ 50%時，選擇固定效應模型；若同質性較差，選擇隨機效應模型；并進行合并效應量估計，采用漏斗圖（funnel plot）評估發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻納入和質量評估

最初共檢索出外文文獻623篇，中文文獻35篇。經閱讀摘要排除非隨機對照實驗、重復發表或不符合納入標準的文獻，最終檢索到4個外文發表的隨機對照實驗符合納入標準，涉及180例患者的隨即臨床對照試驗。所有納入實驗均將實驗組和對照組的基線情況進行了比較且大致平衡，同時干預措施平行。Jadad 積分均＞3分，屬較高質量研究。主要表現在以下幾個方面：①隨機分組方法明確，均述及隨機分組并描述隨機化方法。②研究中均采用盲法。③均交代了隨訪方法、時間和失訪情況。④對近期主要出血并發癥都有詳細描述，但對DVT遠期并發癥PTS等未述及。⑤臨床指標為1周內靜脈造影復查溶栓＞50%為有效，出血并發癥為重要顱內出血和其他次要部位出血人次合計。納入文獻的特點見表1。

2.2 薈萃分析結果

對于治療后靜脈造影有效率和治療后出血并發癥發生率進行異質性檢驗，顯示治療后有效率異質性檢驗（q=1.72，P=0.42，I2=0%），出血并發癥發生率異質性檢驗（q=2.51，P=0.47，I2=0%），各納入研究結果間沒有顯著差異，多個研究結果合并后的總效應具有同質性，可以采用固定效應模型分析，與普通肝素對照組相比重組組織型纖溶酶原激活劑組在治療DVT后有效率[OR 7.97 95%CI（2.23，28.44）]及出血并發癥發生率[OR 6.60 95%CI（1.85，23.52）]均較高，有統計學意義（圖1、圖2）。

2.3 發表性偏倚分析

以有效率的OR值為橫坐標，以OR值的倒數為縱坐標繪制漏斗圖（圖3），圖形非對稱分布，提示存在發表偏倚的可能性。同法處理出血并發癥結果，圖形基本呈對稱分布，提示發表偏倚可能性較小（圖4）。

3 討 論

下肢深靜脈血栓是常見周圍血管疾病，可導致急性PE和PTS，治療主要以抗凝、祛聚為主。雖然近年來在我國和部分歐洲國家有相當多DVT患者接受溶栓治療，但該療法在國際上至今仍未獲得一致認可[6]，ACCP指南未將其作為常規推薦，而推薦使用低分子肝素[7]。綜合不同文獻，認為其主要障礙是大劑量應用時出血并發癥增加，對遠期深靜脈栓塞綜合征預后缺乏明確有益效果。然而，上述因素并不妨礙對下肢深靜脈血栓溶栓的探索，因缺乏大樣本多中心性前瞻性研究，故以循證方法總結國內外相關文獻探討溶栓治療的價值成為現階段可行方案。

目前用于溶栓治療的藥物主要是尿激酶、鏈激酶、組織型纖溶酶原激活物以及各種蛇毒制劑。尿激酶、鏈激酶的主要缺點是全身纖溶激活而增加出血并發癥風險，而重組織型纖維蛋白溶解酶原作用機制與天然形成的相同，與血栓中的纖維素有高度親和性，對纖維素結合的血纖維蛋白溶解酶原也有高度的親和性和專一性，它可引起后者的降解，變成血纖維蛋白溶酶，從而溶解血栓。它在已沉積的纖維蛋白內的活性較流動血液內的活性高1000倍，因此，理論上局部溶栓作用強，而全身纖溶狀態的不良反應少[8]。rt-PA治療心腦血管梗死性疾病已經有相當多文獻報道，它在治療下肢靜脈血栓方面的作用正日益受到關注。

本研究通過納入的文獻進行薈萃分析顯示，與對照組相比，rt-PA組對DVT治療的有效率（以靜脈溶栓＞50%為有效）有提高，Turpie等[3]對DVT溶栓治療后長期隨診后發現靜脈再通＞50%患者PTS的發生率較低，如此結論成立，可以推測rt-PA能降低PTS的發生率，但因Turpie等[3]所隨訪病例較少，該推論尚需要更多的病例長期隨訪來證實。本次薈萃分析還顯示rt-PA組的出血并發癥發生率也較高，這可能和部分納入病例有較高出血危險性有一定關系，有部分納入病例患者年齡＞65歲，因為出血危險性隨年齡的增高而增加[9]，納入高齡患者會造成結果的偏倚。

本次薈萃分析納入的研究Jadad評分質量較高，全部試驗采用了隨機和盲法，并對方法進行了詳細描述，主要的出血并發癥也有記載，但未交代PTS和PE并發癥的情況。rt-PA對DVT所引起的PTS和PE的影響是評價該藥物臨床療效的重要方面，因無高質量的試驗符合納入標準，本次研究未對DVT長期并發癥在rt-PA與對照組的差別進行分析，該內容的缺少也影響rt-PA藥物評價的全面性，有待進一步高質量的研究結果來充實。因國內未見符合納入標準的文獻，此次分析均采用國外資料，劉建平等[10]報道，某些國家發表的臨床試驗報道有極高的陽性結果，其原因可能是存在發表性偏倚。本研究出血率漏斗圖顯示基本對稱，無明顯性發表性偏倚。有效率漏斗圖顯示不對稱，提示存在發表性偏倚，有待更多的研究提供證據。

系統評價的結論因其分析本質是回顧性的影響其論證強度，而且，因納入文獻中藥物使用的不同劑量和不同方法也無法對臨床用藥提供明確的指導，這都需要前瞻性大樣本多中心的臨床試驗來進一步證實。僅以本次薈萃分析為基礎，因rt-PA對靜脈再通率的提高程度不明顯，患者所獲益處不足以抵消出血率的升高，而且DVT的其他重要并發癥PTS和PE未有記載，故目前對于rt-PA在DVT的療效尚不能得出最后結論，有待于更多高質量的臨床研究的結果證實。

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