嗎替麥考酚酯聯合纈沙坦治療IgA腎病的臨床研究

陳喜生 張 麗*

1 廣東省汕頭市潮南民生醫院腎內科（515144）

2 廣東省汕頭市汕頭大學醫學院第一附屬醫院腎內科（515041）

IgA腎病是以IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區彌漫沉積所致的常見的腎小球疾病，約20%的患者發病20年后進展至終末期腎衰竭[1]。許多研究認為大量蛋白尿持續存在或蛋白尿程度不斷加重，是預示腎功能進行性喪失和預后不良的指標，因此對伴有顯著蛋白尿的患者應積極進行治療。目前，國內外尚未有統一的治療方案，很多學者探索用免疫抑制劑治療，但療效和安全性各家報道不一。本研究對39例中度蛋白尿（1～3.5g/d）的IgA腎病患者進行前瞻性、隨機對照研究，以評價嗎替麥考酚酯（MFF）、纈沙坦聯合小劑量激素的臨床療。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

39例患者均經腎穿刺活檢并結合臨床確診為原發性IgA腎病，以蛋白尿、鏡下血尿為重要表現。腎穿刺病理為腎小球輕度-中度系膜增生，Lee氏分級≤Ⅳ級。腎功能血肌酐＜256μmol/L。所有患者隨機分為MEF及纈沙坦治療組20例與單純激素治療對照組19例。治療組平均年齡（42.7±5.8）歲，平均病程（38.3±13.2）個月；對照組平均年齡（38.6±8.5）歲，平均病程（36.8±14.3）個月。兩組年齡、性別、病程、病情等差異無統計學意義。1.2 治療方法

表1 兩組患者臨床療效比較

治療組：MMF初始劑量為1.5g/d，分2次口服，3個月后減量至1.0g/d，24周后減量至0.75g/d并維持48周；聯用激素為口服潑尼松，初始劑量為0.5mg/（kg·d），12周后逐漸減量，每3周減原劑量的1/10，減至0.2mg/ （kg ·d） 時維持治療，療程同MMF；纈沙坦劑量為 80mg/d，維持1年。對照組：應用足量激素潑尼松口服，劑量為1.0mg/（kg·d）（最大劑量不超過60mg/d），有效病例每3周減原劑量的1/10。減至治療20mg/d隔日頓服，維持1年。所有病例根據病情同時給予利尿消腫、控制并發癥等對癥治療。但均不再合用其他免疫抑制劑、ACEI類和ARB類降壓藥物和有關中草藥。常規記錄尿量，測體重、血壓、血尿常規、24h尿蛋白定量、肝腎功能、血漿總蛋白、血脂、出凝血時間并觀察藥物的不良反應，時間為48周。

1.3 療效判定標準

①完全緩解：多次測定尿蛋白陰性、尿蛋白定量≤0.2g/24h、血清白蛋白正常或接近正常、腎功能正常、腎病綜合征表現完全消失；②顯著緩解：多次測定尿蛋白定量＜1g/24h、血清白蛋白較前顯著升高、腎功能正常或接近正常；③部分緩解：多次測定尿蛋白有所減輕，尿蛋白定量＜3g/24h、血清白蛋白較前顯著升高、腎功能好轉；④無效：尿蛋白及血白蛋白無改變、腎病綜合征表現未消除、腎功能無好轉。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療24周后，MEF聯合纈沙坦及小劑量激素治療組完全緩解9例，顯著緩解4例，部分緩解5例，完全緩解率45%，總有效率85%。對照組完全緩解6例，顯著緩解3例，部分緩解5例，完全緩解率31.6%，總有效率73.7%；治療48周后，治療組完全緩解10例，顯著緩解3例，部分緩解5例。完全緩解率50%，總有效率90%。對照組完全緩解6例，顯著緩解3例，部分緩解4例。完全緩解率35.3%，總有效率76.5%。兩組治療24周、48周后的療效具體情況見表1。

2.2 不良反應

治療48周期間治療組有4例患者出現納差、腹脹、輕度腹瀉，改為餐后服藥，上述癥狀消失，對照組有6例患者出現不同程度的惡心、嘔吐及食欲下降等消化道癥狀，2例并發上消化道出血，2例出現尿糖陽性，并且有2例在24～48周期間出現嚴重上消化道出血退出本組研究。

3 討 論

近年研究表明，IgA腎病25%～50%在診斷20年后可能進展到終末期腎病，但由于IgA腎病的發病機制尚未完全明了、缺乏有效的治療藥物，所以對IgA腎病發病機制及治療的研究仍是腎臟病學界的熱點。當前研究顯示在IgA腎病的發生發展中，主要是免疫介導性炎癥，免疫反應為始動因素，由其介導炎性反應而致病，系膜細胞受刺激后分泌多種炎性因子，而炎性因子又反過來促進系膜細胞異常分泌其他炎癥介質、細胞因子和生長因子，加重炎性反應[1]。最近研究顯示，IgA腎病患者中炎性細胞因子活化，血液和尿液中FNF-α、IL-6的水平同時升高[2]。

選擇MEF聯合纈沙坦及小劑量激素治療組進行該項研究有其理論基礎。MMF是一種新型免疫抑制劑，最初主要是用于預防器官移植的排異反應。近年一些報道表明，該藥對治療IgA腎病有效[3]。MMF在腸壁及肝細胞內脫脂生成的麥考酚酸（MPA）可以非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，通過抑制鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑，抑制DNA的合成，從而可以選擇性抑制T和B淋巴細胞增殖，但是MMF對于還能從補救合成途徑合成鳥嘌呤核苷酸的細胞（如肝、骨髓細胞）卻影響甚少，故其肝、骨髓損害不良反應輕[4]。另外，MMF還可以通過抑制細胞表面黏附分子的合成發揮抗炎作用，通過抑制血管平滑肌細胞、纖維母細胞、內皮細胞的增生，起到減輕腎實質損害和防治腎小球硬化的作用。纈沙坦為AngⅡ受體拮杭劑，降低腎小球內高壓、高灌注及高濾過，改善腎小球濾過膜的選擇性通透性，以此減少蛋白尿。在腎臟疾病治療中的作用可歸納為降低血壓及腎內灌注壓、減少尿蛋白、防止腎硬化或延緩慢性腎衰竭進展等4個方面。

本文研究顯示，MEF聯合纈沙坦及小劑量激素治療組與單純激素組治療24、28周后臨床療效都有明顯改善，但治療組臨床有效率明顯高于對照組，治療組與對照組比較有統計學意義（P＜0.05）。治療組觀察48周復發率為0，對照組48周復發率高，此外，治療組、對照組24周與48周治療前后臨床總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

總之，MEF聯合纈沙坦及小劑量激素治療組不良反應少，臨床治療退出率低，復發率低，與對照組相比有較大優勢，值得臨床推廣應用。

[1] Pozzi C,Andrulli S,Del Vecchio L,et a1.Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy:long-term results of a randomized,controlled tria1[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(1):157-163.

[2] 塢碧波,張黎明,梅長林,等.富含半胱氨酸的酸性分泌糖蛋白在IgA腎病患者血、尿中的含量表達[J].第二軍醫大學學報,2008,9(4):408-412.

[3] Allison AC,Eugui EL.Immunosuppressive and other effects of mycophenolic acid and an ester prodrug,mycophenolate mofetil[J].Immunol Rev,1993,136(1):5-28.

[4] 劉薪蓀,潘達亮,陳孝文.嗎麥考酚酯聯合皮質類固醇治療IgA腎病的療效[J].臨床腎臟病雜志,2008,8(7):319.