精神分裂癥和雙相障礙的遺傳交疊及其對精神疾病分類的影響

李 濤 王 強

精神分裂癥和雙相障礙的遺傳交疊及其對精神疾病分類的影響

李 濤 王 強

精神分裂癥和雙相障礙是威脅人類健康最為嚴重的兩類精神疾病。它們的終生致病風險都在1%左右。其病因學機制至今尚未闡明，其中遺傳因素扮演了重要的角色，同時環境因素及環境因素與遺傳因素的交互作用也不容忽視。自克雷丕林時代開始，由于這兩種精神障礙在臨床表現和預后具有各自的特點而被劃分為不同的疾病單元。受這種觀念的影響，一百多年來，精神分裂癥和雙相障礙患者在精神科臨床分屬于兩個截然不同的診斷類別，通常被假定為具有不同病因學機制的臨床表型，對精神病學的臨床實踐、臨床基礎研究以及公眾對精神疾病的認識均具有深遠的影響。隨著對精神疾病臨床癥狀學和遺傳流行病學、病理生理學和分子遺傳學研究的不斷深入，不僅發現精神分裂癥和雙相障礙存在部分交叉的臨床癥狀表現，而且在發病年齡、性別分布和患病率上都存在很大的相似性。值得關注的是，越來越多的證據顯示精神分裂癥和雙相障礙存在共同的分子遺傳學基礎［1］，傳統的克雷丕林二分法受到挑戰［2，3］。

1 精神分裂癥和雙相障礙疾病表型特征的交疊

采用遺傳流行病學方法的家族聚集性研究顯示：精神分裂癥和雙相障礙的一級親屬較正常對照患病風險都增高約7～10倍［4］。有研究證實兩種精神障礙具有相似的遺傳易感性［5］。精神分裂癥和雙相障礙家族中重型抑郁癥和分裂情感性精神障礙的患病率都明顯增高。來自約翰霍普金斯醫院的研究顯示：在雙相障礙家系中，幻覺、妄想等癥狀存在家族聚集性—伴有精神病性癥狀的雙相I型的親屬較不伴有精神病性癥狀的親屬更易出現精神病性癥狀；另外一方面，在精神分裂癥先證者家系中存在躁狂癥狀和抑郁癥狀的家族聚集性。雙生子的研究表明，精神分裂癥和雙相障礙都具有高達80%的遺傳度。有關雙生子中不一致的患病狀態研究是對傳統克雷丕林二分法最直接的挑戰。著名的Maudzley三胞胎，一個為雙相障礙患者，另外兩個為精神分裂癥患者［6］。Cardno等［7］的研究顯示：同卵雙生子一方為精神分裂癥，另外一方患躁狂癥的風險為8.2%；如果一方為躁狂癥，另外一方患精神分裂癥的風險增至13.6%；如果一方為分裂情感障礙，另外一方患精神分裂癥或躁狂癥的風險為26.1%。Lichtenstein等［8］新近完成了迄今為止全球最大規模的家系調查研究，對瑞士的200多萬個核心家系進行分析，證實在患有精神分裂癥或雙相障礙的先證者中，他們的一級親屬患精神分裂癥和雙相障礙的風險均明顯增高。

長期的隨訪研究發現，精神分裂癥和雙相障礙在臨床表現上具有較高的相關性。Weiser等［9］的研究發現在后來被確診為精神分裂癥的患者中發現，27%的患者在疾病的初期被診斷為情感性精神障礙。深入研究發現抑郁癥狀是精神分裂癥最早出現的癥狀之一，抑郁癥狀可能是遺傳易感性高者向精神分裂癥發展的一個預警信號或危險因素。

有關精神分裂癥神經認知功能損害的研究顯示，精神分裂癥具有廣泛的神經認知功能損害。本研究小組在對大樣本的首發精神分裂癥進行的研究發現，精神分裂癥患者在一般精神活動、邏輯記憶、視覺再生、工作記憶，注意力和執行功能等維度都存在廣泛的損害［10，11］。有研究顯示雙相障礙也存在廣泛的神經認知功能障礙，急性期的雙相障礙患者表現出同精神分裂癥相同損害程度的神經認知功能障礙，即使處于穩定期，仍然存在選擇性的記憶、詞匯能力、注意力、精神運動速度和視覺記憶的損害。比較精神分裂癥和雙相障礙神經認知功能損害，發現它們的損害特征相似，但是精神分裂癥患者表現的損害程度更為嚴重，而且這些認知維度的損害存在家族聚集性，可以作為精神分裂癥和雙相障礙病因學研究中的內表型。如Egan等［12］發現代表執行功能的威斯康辛卡片分類數同精神分裂癥的兒茶酚胺-O-甲基轉移酶的基因的功能多態性COMT108/158(Val/Met）存在關聯。Tenzer等［13］的研究發現：基因DISC1/TRAX同精神分裂癥患者受損的長時和短時記憶存在關聯。迄今為止，有關雙相障礙神經認知功能的分子遺傳學研究報道較少。在雙相情感中，BDNF同執行功能存在相關性。此外，COMT基因由于影響到前額葉功能(如注意功能），一些學者推測其同雙相障礙的認知功能也應存在相關性。

2 分子遺傳學研究提示精神分裂癥和雙相障礙存在遺傳交疊

2.1 連鎖分析

由于精神分裂癥和雙相障礙遺傳度都高達80%以上，有關這兩類疾病的分子遺傳學研究一直是精神遺傳學研究領域的熱點。迄今為止，有關兩種疾病的全基因組連鎖掃描的研究在20項以上［14，15］。Badner和Gershon［16］采用合并P值的薈萃分析方法，分別納入11篇雙相障礙和18篇精神分裂癥的全基因組連鎖分析數據，發現位于13q和22q與雙相障礙的連鎖信號最強；而精神分裂癥的連鎖最強區域位于8p、13q和22q。兩種疾病共同的連鎖區域為13q和22q。此外，Segurado等［14］的薈萃分析發現與雙相障礙連鎖信號較強的區域為9p21-22，10q11-22，14q24-32和18p-18q21。Lewis等［15］的薈萃分析發現與精神分裂癥最強的連鎖區域為2p12-q22，此外還有11個區域存在較強的連鎖證據。雖然這兩項研究發現精神分裂癥和雙相障礙共同的連鎖區域為8p、13q和22q，但這種連鎖關系均未達到統計學的顯著水平。最近McQueen等［17］的薈萃分析發現雙相障礙最強的連鎖區域為8q和6q。另外，我們應該注意到，這些連鎖區域即使都表現為與兩種精神障礙存在連鎖，但是對于精神分裂癥和雙相障礙等復雜性遺傳疾病，連鎖信號代表的區域可覆蓋60cM的范圍，約為6 000萬個堿基的染色體區域，其中包含大量的基因，因而有可能在重疊的連鎖區域，與精神分裂癥和雙相障礙各自連鎖的致病基因并不一樣，這是一個需要精細定位的問題。

雖然縱向比較薈萃分析的結果沒有發現精神分裂癥和雙相障礙存在肯定的共同連鎖區域，但是單個的連鎖分析提示一些染色體區域可能存在這兩種疾病共同的易感基因，例如6q，13q和22q。可能的易感基因分別為痕跡氨基酸受體基因TAAR6 (6q23）、D-氨基酸氧化酶激活子基因DAOA/G30 (13q34）及COMT(22q）［3］。

2.2 關聯分析

關聯分析常采用候選基因法，其一是功能候選，直接將功能突變位點作為候選基因位點；其二為位置候選，將連鎖區域內的基因作為候選基因進行關聯分析。有時也會將兩種策略結合起來運用。以往的關聯分析往往注重單個基因或某個神經生物學系統的幾個基因，然而隨著人類基因組多樣性計劃(HapMap）的完成，以及基因分型技術的改進，全基因組關聯分析已經在精神分裂癥和雙相障礙的研究中得到應用［18，19］，可以預見，這類研究將為比較這兩類疾病的分子遺傳交疊提供更多的信息。Craddock等［2，3］對有關精神分裂癥和雙相障礙共同的易感基因作了以下的比較和總結(見表1）。

表1 精神分裂癥和雙相障礙共同的易感基因的評價

其中，13q33區域的DAOA/G30被7個不同樣本的研究證實同精神分裂癥關聯，包括來自中國人群的研究，另有一個陰性的報道結果。4個不同的樣本發現該基因同雙相障礙關聯，一項來自德國人樣本的研究證實，有偏執妄想癥狀的雙相障礙同該基因存在關聯，其結果被1個來自波蘭的樣本重復。位于8p12的NRG1基因被10項研究支持是精神分裂癥的候選基因，另外有4個研究為陰性結果，但沒有發現特異性的突變位點。1項大樣本的病例對照研究發現，該基因與伴有不協調精神病性癥狀的雙相障礙關聯；該研究同時發現具有躁狂發作史的精神分裂癥與該基因存在關聯。有10項研究支持DTNBP1(dysbindin）基因是精神分裂癥的候選基因，同時發現伴有精神病性癥狀雙相障礙的快速循環型同該基因存在關聯；另有研究結果為陰性。DSIC1基因同精神分裂癥存在強的關聯，同時也有證據顯示該基因與雙相障礙有一定的相關性，但是，越來越多證據顯示這種關聯更有可能是由于染色體(1；11）易位造成的，因此，應該對沒有易位的樣本和與之連鎖的基因進行深入的研究方可論證該基因與精神分裂癥和雙相障礙的關系［2，3］。

正如在連鎖分析中的發現一樣，22q12區域可能含有精神分裂癥和雙相障礙的易感基因，位于該區域的COMT也被眾多研究證實在精神分裂癥和雙相障礙的發病中扮演重要的角色。1項大樣本的雙相障礙病例對照研究發現由11個SNPs構成的一種單倍型同雙相障礙關聯，該單倍型騎跨基因HMG2L1和TOM1。引起對該研究結果重視的原因是基因HMG2L1的產物與精神分裂癥和雙相障礙的病理生理相關的信號傳導通路具有交互作用，鋰鹽是這個通路中關鍵酶(GSK3β）的抑制劑［20］。氯氮平和氟哌啶醇對GSK3β也具有抑制作用。

近年來有關精神分裂癥和雙相障礙的全基因組關聯研究(genome-wide association studies，GWAS）為精神分裂癥和雙相障礙可能具有共享遺傳基礎提供了進一步的證據。國際上幾個獨立的研究小組先后報道了位于2號染色體上(2q32.1）的鋅指蛋白804 A基因(zinc finger protein 804A，ZNF804A）和位于12號染色體上(12p13.3）的L型鈣通道1c亞單位基因(1c-subunit of the L-type calcium channel，CACNA1C）與精神分裂癥、雙相障礙以及抑郁癥均存在關聯［21］。研究提示，多個具有微小作用的基因多態位點的共同作用不僅增加了精神分裂癥的遺傳易感性，也影響了雙相障礙的易感性。

3 精神分裂癥和雙相障礙是在病因學上互有聯系又各有特點的臨床綜合癥

以上討論了精神分裂癥和雙相障礙的臨床表型和分子遺傳病因等方面的相似之處，但不可否認的是，研究證據也支持二者在病因學上存在區別，如精神分裂癥和雙相障礙無論是在神經認知功能損害的表現，或是在分子遺傳學的共性特征，主要體現在伴有精神病性癥狀的雙相障礙與精神分裂癥組之間，或者是雙相障礙與伴有情感癥狀的精神分裂癥組之間，在此之外的分子遺傳重疊性則有所降低。精神分裂癥比雙相障礙有更嚴重的腦結構和神經心理學的異常，精神分裂癥的病前兒童常常有神經認知功能和神經運動的損害，雙相障礙則不然。此外，產科并發癥是精神分裂癥的高危因素，但雙相障礙患者未見明顯的產科并發癥。圍產期的并發癥被認為導致杏仁核和海馬的縮小，這種改變常見于精神分裂癥，家族易感性與這些結構的變化也有關系。

有鑒于此，精神分裂癥和雙相障礙可能存在共同的遺傳易感基因，但是各自也存在不同的特異性危險因素：共享的基因決定了個體發展為精神障礙的易感性，然而一些影響神經發育的基因和/或環境(如圍產期的并發癥、冬天/春天出生和出生在城市等）的作用和/或相互作用，使個體更易發展為精神分裂癥。由此推測，由于神經發育缺陷不明顯，雙相障礙的癥狀顯得相對單純。在兩種精神障礙發生后，共同的病因學構成了腦結構的改變、神經認知功能和社會功能障礙的基礎。此外，盡管家系研究提示精神分裂癥和雙相障礙在遺傳易感性上存在大量的交叉重疊，但同一研究也發現二者還存在非共享的遺傳危險因素［8］。這一結果也被一些早期的研究所證實，構成了它們在臨床表現、神經認知功能和腦結構和功能等損害程度不同的生物學基礎。近年來的研究提示，二種疾病之間的這種非共享的遺傳危險因素可能與個體基因組結構的變化有關，如基因組拷貝數變化(copy number variation，CNV）。研究發現，CNV對精神分裂癥的影響遠高于對雙相障礙的作用；較大的基因組結構改變如基因組DNA的大塊缺失更容易引起腦發育的異常，這些發現與精神分裂癥的神經發育假說不謀而合。

4 未來的挑戰

醫學研究應以病人的需要和利益為前提，而臨床診斷分類學研究則重在根據疾病潛在的生物學機制進行疾病分類，并可以據此優化治療方案并進行有效的預后評估。一個多世紀以來，傳統精神病學固守于以臨床經驗為基礎的非生物醫學模式而嚴重阻礙了學科的發展。可喜的是，進入21世紀的精神病學與時俱進，結合疾病的生物疾病模式和潛在的生物學機制研究，正在走向一個前所未有的快速發展時期。

基因的特異性作用可以表現在對疾病的不同臨床癥狀維度或程度的影響，但目前對精神病理學癥狀維度或癥候群的識別和評定多為主觀經驗性而非客觀實驗性。毋庸質疑，精神疾病臨床表型的分類以及更科學的精神疾病分類系統將從根本上得益于對疾病生物病因學研究包括遺傳學研究的進展。當然，對精神疾病臨床表型與基因型之間的關系剖析，需要多個研究領域(包括遺傳學、精神病理學、認知科學和神經科學等）的協作，并采用系統生物學的研究方法予以整合；需要從發展的角度考慮社會變遷和其他有關的環境變量對疾病表型的影響，前瞻性的研究尤為重要。

新一代診斷標準DSM-V和ICD-11的制定正在緊鑼密鼓的進行中。從目前頒布的DSM-V草案來看，盡管工作組提出了供討論用的、在現有疾病分類之外的、基于癥狀維度評定(dimensional assessments）的重要性和參考標準，精神分裂癥和雙相障礙仍將分屬于兩個相對獨立的疾病單元；在臨床實踐中如何對精神疾病采用維度測量，以對核心精神病理學表型予以客觀評定的方式、方法仍在討論之中，傳統的二分法從權威的分類系統中退出尚需經歷一個更長的轉變時期。盡管如此，隨著現代神經科學的發展，21世紀的精神病學進入名副其實的生物-心理-社會醫學模式的新時代指日可待。

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2010-01-11）

(本文編輯：武春艷）

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