艾司西酞普蘭治療抑郁癥的隨機雙盲對照試驗

陳海瑩李華芳況偉宏趙靖平謝世平陶 明譚慶榮顧牛范

艾司西酞普蘭治療抑郁癥的隨機雙盲對照試驗

陳海瑩1李華芳1況偉宏2趙靖平3謝世平4陶 明5譚慶榮6顧牛范1

目的 比較艾司西酞普蘭和西酞普蘭治療抑郁癥的療效和安全性。方法 本研究為6周的多中心、隨機、雙盲雙模擬、平行陽性對照試驗。共入組240例符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版的抑郁癥診斷標準的患者，其中試驗組(艾司西酞普蘭）120例和對照組(西酞普蘭）120例。試驗組劑量為10～20 mg/d，對照組劑量為20～40 mg/d，評估量表為17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17），漢密爾頓焦慮量表(HAMA）以及臨床總體印象量表(CGI）。安全性評估包括評估不良事件、體檢、實驗室檢查和心電圖檢查等。結果 212例患者完成了研究，試驗組108例，對照組104例。全分析集(FAS）結果顯示：治療6周后，試驗組的HAMD減分為(15.4±7.1）分，對照組為(14.5±7.1）分；試驗組的有效率為78.3%，臨床痊愈率為57.5%，對照組分別為73.3%、52.5%；兩組差異無統計學意義。兩組治療后HAMA評分均下降，組間差異無統計學意義。兩組在各訪視點CGI嚴重程度評分差異皆無統計學意義。治療第2周時，試驗組的有效率高于對照組(分別為22.5%，10.8%，χ2=5.88，P=0.02），臨床痊愈率也高于對照組(分別為11.7%，2.5%，χ2=7.66，P＜0.01）。試驗組中有39例(32.5%）發生不良反應，對照組中有37例(30.8%）發生不良反應，兩組差異無統計學意義。試驗組常見的不良反應為惡心(12.5%）、口干(10.0%）、頭暈(9.2%），對照組為惡心(14.2%）、口干(7.5%）。結論 艾司西酞普蘭治療抑郁與西酞普蘭的療效相當，耐受性好，起效可能更快。

艾司西酞普蘭 西酞普蘭 隨機雙盲對照試驗

抑郁癥是一種嚴重的、致殘性的精神障礙。雖然藥物和心理治療對抑郁癥都有明確療效，但是在臨床實踐中，抗抑郁藥物仍然是治療抑郁癥的主要手段。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs）在抗抑郁藥物治療中占有重要地位，其中西酞普蘭具有高度單一的受體作用特性，不良反應少。艾司西酞普蘭是消旋西酞普蘭的純S-異構體，已經顯示它具有良好的抗抑郁療效。本試驗進一步比較艾司西酞普蘭和西酞普蘭對抑郁癥患者的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究時間2004年12月—2005年12月，在國內6所醫院征募抑郁癥患者。入組標準：年齡18～65歲，符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版中抑郁發作或抑郁癥診斷標準，17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17）評分≥18分，體格、實驗室檢查無明顯異常，患者或監護人知情同意，門診或住院患者。排除標準：有嚴重自殺傾向，有嚴重心、肝、腎、癲癇病史，過去1年有酒精或藥物依賴，隨機前4周服用過單胺氧化酶抑制劑，既往服用西酞普蘭無效，有嚴重過敏史。本試驗通過上海市精神衛生中心倫理委員會的審核批準。

1.2 研究設計

隨機雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照的研究設計，比較艾司西酞普蘭和西酞普蘭對抑郁癥患者的療效和安全性差異。按研究中心根據分層區組隨機化方法，按1∶1的比例，入組患者被隨機分配到艾司西酞普蘭組(試驗組）或西酞普蘭組(對照組）。療程為6周，均采用口服給藥方式，1次/d，試驗組草酸艾司西酞普蘭(規格：10 mg/片，批號：050101）起始劑量10 mg/d，2周后療效不佳可加至20 mg/d；對照組氫溴酸西酞普蘭(規格：20 mg/片，批號：050201）起始劑量20 mg/d，2周后可酌情加至40 mg/d。上述藥物由四川珍珠制藥有限公司提供。

對失眠嚴重的患者，可短期(不超過2周）合并使用常規劑量的咪達唑侖、唑吡坦、佐匹克隆或苯二氮卓艸類藥；研究期間禁止使用抗精神病藥物、其他抗抑郁藥、心境穩定劑、系統的心理治療、電休克或改良電休克治療等。

1.3 療效評價指標

以第6周時HAMD總分減分作為主要療效評定指標，以HAMD總分≤7分為臨床痊愈，HAMD減分率≥50%為有效，HAMD減分率＜50%為無效。次要療效評價指標漢密爾頓焦慮量表(HAMA）和臨床總體印象量表(CGI-I）評分的變化。安全性評價指標包括生命體征、不良事件、實驗室和心電圖檢查等。療效評定指點包括基線、第2周、第4周和第6周，療效評定由各中心指派2位醫生負責完成，評估者對受試者服用何種藥物均不知情。

1.4 統計分析

本研究納入有效性和安全性評估的數據集是全分析集(FAS）、符合方案集(PPS）、安全性數據集(SS）。根據意向性分析(ITT）的基本原則，FAS定義為對所有經隨機化分組，已使用試驗藥物并至少完成一次療效評價指標隨訪的病例。對主要指標缺失值的估計，采用最接近的一次觀察值進行結轉。PPS定義為所有符合試驗方案、依從性好(實際使用藥量占應用藥量80%～120%）、試驗期間未服禁止用藥、完成病例報告表(CRF）規定填寫內容、臨床觀察時間至少4周者。SS定義為至少接受一次治療，有安全性指標記錄的實際數據，納入可作評價的部分刪除病例。

使用t檢驗、Mann-Whitney U檢驗或χ2檢驗比較兩組的人口學資料、HAMD、HAMA、CGI-SI的差異。對兩組HAMD量表分變化值進行非劣效檢驗，非劣效界值為2.5分，以評價試驗組是否非劣于對照組。采用重復測量方差分析評價時間、治療分組及分組和時間的交互作用對患者抑郁及焦慮癥狀的影響，當各療效評定時點的上述重復測量指標之間不符合Mauchly法球形假設時，采用Greenhouse -Geisser調整系數對上述指標的離均差平方和的自由度進行校正。除主要療效指標的非劣效檢驗采用單側檢驗外，其統計學意義水平定為P＜0.025；其余都采用雙側檢驗，統計學意義水平定為P＜0.05。

2 結果

2.1 一般資料

本次試驗共入組受試者240例，其中試驗組120例，對照組120例，全部進入SS分析。212例受試者進入PPS分析(試驗組108例，對照組104例）。本次臨床試驗共計有25例受試者脫落(試驗組12例，對照組13例），3例受試者被剔除(均為對照組），脫落率為10.4%，剔除率為1.3%。受試者脫落的主要原因為是失訪、撤回知情同意書、違背方案和不良事件。試驗組、對照組脫落及剔除的比例分別為10.0%和13.3%，兩組差異無統計學意義。FAS分析，試驗組病程較對照組短，其他基線特征無明顯差異，見表1。

表1 兩組患者的人口學資料和基線臨床特點比較（FAS）

2.2 主要療效指標分析

2.2.1 非劣效性檢驗 以HAMD得分變化為指標，根據非劣效檢驗結果，在研究期間，試驗組與對照組HAMD減分差值的95%CI都位于(-2.5，+∞），說明前者不劣于后者。同時考慮時間、組別和中心之間的交互作用，采用重復測量方差分析，P＞0.05。提示時間、中心和分組的交互作用的差異無統計學意義。

2.2.2 HAMD-17量表評分比較 FAS數據集顯示：治療第2、4、6周時，試驗組的HAMD減分值依次為(6.3±5.4）分、(12.0±6.5）分、(15.4±7.1）分，對照組依次為(5.4±4.6）分、(11.4±5.9）分、(14.5±7.1）分，兩組各時點差異均無統計學意義(P＞0.05）；試驗組HAMD平均減分率為66%± 28%，對照組為61%±28%，兩組差異無統計學意義。試驗組的有效率為78.3%(94/120）、臨床痊愈率為57.5%(69/120），對照組的有效率為73.3% (88/120）、臨床痊愈率為52.5%(63/120），兩組差異均無統計學意義。治療第2周時，試驗組的有效率高于對照組(分別為22.5%，10.8%，χ2=5.88，P =0.02），臨床痊愈率也高于對照組(分別為11.7%，2.5%，χ2=7.66，P＜0.01）。

PPS數據集顯示：治療6周后，兩組的HAMD減分差異無統計學意義，見表2；試驗組HAMD平均減分率為72%±20%，對照組為67%±23%，兩組差異無統計學意義。試驗組的有效率為87.0% (94/108）、臨床痊愈率為63.9%(69/108），對照組的有效率為81.7%(85/104）、臨床痊愈率為58.9% (63/104），兩組差異無統計學意義。治療2周時，試驗組的有效率和臨床痊愈率顯著高于對照組。見表3。

表2 兩組HAMD基線分值及治療后減分比較（PPS）ˉx±s，分

表3 兩組療效（率）的比較（PPS）

2.3 次要療效指標分析

2.3.1 HAMA量表評分比較 根據FAS分析，經過6周的治療，試驗組HAMA評分從治療前的(19.0 ±7.6）分下降至(5.4±4.5）分，對照組從治療前的(18.9±7.0）分下降至(6.8±5.9）分，兩組差異無統計學意義。見表4。

表4 兩組HAMA得分比較（FAS） ˉx±s，分

2.3.2 CGI-I評分比較 治療第6周末，試驗組中“進步非常明顯”和“進步明顯”的患者為90.7%，對照組為87.8%，兩組在各訪視期CGI-I評分差異皆無統計學意義。見表5。

表5 試驗中組間CGI-I比較（FAS） 例（百分比）

2.4 安全性

艾司西酞普蘭組有39例(32.5%）受試者發生不良反應，常見的不良事件(發生率≥5%）為惡心(12.5%）、口干(10.0%）、頭暈(9.2%）等。西酞普蘭組有37例(30.8%）受試者發生不良反應，對照組常見的不良事件為惡心(14.2%）、口干(7.5%）等，兩組常見不良反應發生率差異沒有統計學意義。兩組試驗期間都沒有發生嚴重不良反應。

3 討論

在本研究中，基于HAMD評分改善情況的分析表明，各時點HAMD減分的組間差異無統計學意義，即艾司西酞普蘭與西酞普蘭一樣具有抗抑郁效果。但在治療第2周時，艾司西酞普蘭組的有效率、臨床痊愈率明顯高于西酞普蘭組，提示與西酞普蘭相比，艾司西酞普蘭起效更快［1］。國外研究艾司西酞普蘭起效時間、臨床治療緩解率和有效率均優于西酞普蘭，這與本研究結果一致［2，3］。本研究對象基線HAMD分值約為24分，可見主要是中度以上的抑郁癥患者，試驗結果表明患者的抑郁癥狀都明顯改善，這提示艾司西酞普蘭具有良好的抗抑郁療效。艾司西酞普蘭是一種高度選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，由于它對其他受體親和力低下或無作用，因此不良反應發生率很低，耐受性良好［4，5］。本研究期間，試驗組常見的不良反應為惡心、口干、頭暈，與對照組相似，兩組都沒有出現嚴重的不良反應，提示艾司西酞普蘭是一種安全性較高的抗抑郁藥物，其他研究也有類似發現［6］。

基于療效次要指標HAMA的評估分析發現，兩組HAMA得分都明顯減少，組間差異無統計學意義。提示艾司西酞普蘭也可以明顯改善患者的焦慮癥狀，其抗焦慮效果與西酞普蘭一致。今后可以開展它對焦慮障礙譜系患者的研究，進一步探索其抗焦慮療效。

總之，本研究結果顯示，艾司西酞普蘭具有明確的抗抑郁療效，并且起效迅速，同時對抑郁癥患者伴發的焦慮癥狀也有較好療效，與文獻報道一致［7］。因此有學者建議將艾司西酞普蘭作為治療抑郁癥第一線藥物。此外，由于作用受體單一，與其他藥物的相互作用較少，因此當需要合用其它科藥物時，艾司西酞普蘭是一種可供選擇的具有較高安全性的抗抑郁藥物［8，9］。

(注：本研究為藥物臨床注冊試驗，資金來源由四川珍珠制藥有限公司提供）

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3 Brunoni AR，Fraguas R，Fregni F.Pharmacological and combined interventions for the acute depressive episode：focus on efficacy and tolerability.Ther Clin Risk Manag，2009，5：897-910.

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5 Owens MJ，Knight DL，Nemeroff CB.Second-generation SSRIs：human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine.Biol Psychiatr，2001，50(5）：345-350.

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8 Cipriani1 A，Santilli C，Furukawa TA，et al.Escitalopram versus other antidepressive agents for depression.Cochrane Database Sys Rev，2009，2：CD006532.

9 Cipriani A，Furukawa TA，Salanti G，et al.Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants：a multipletreatments meta-analysis.Lancet，2009，373(9665）：746-758.

Randomized double-blind controlled trial of escitalopram versus citalopram in the treatment of depression

Chen Haiying1，Li Huafang1，Kuang Weihong2，et al.1.Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200030；2.West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041

Objective：Compare the efficacy and safety of escitalopram and citalopram in patients with depression.Methods：This multicenter，randomized，double-blind，double-dummy study enrolled 240 patients who met the Chinese Classification of Mental Disorders(CCMD-3）criteria for depression and randomly assigned them to 6 weeks of treatment with 10-20 mg/d escitalopram(n=120）or 20-40 mg/d citalopram(n=120）.Efficacy was assessed with the Hamilton rating scale for depression(HAMD-17），the Hamilton rating scale for anxiety(HAMA）and the Clinical Global Impression scale(CGI）.Monitoring for adverse events was based on the results of laboratory tests，electrocardiograms，and regular assessments of vital signs.Results：At the end of the study 108 patients remained in the escitalopram group and 104 in the citalopram group.Using the Full Analysis Set method(i.e.，only considering subjects who took at least one dose of the medication）the mean(sd）change in the total HAMD score at 6 weeks in the escitalopram and citalopram groups were not significantly different［15.4(7.1）and 14.5(7.1），P＞0.05］；and the proportions who met criteria for response(78.3%versus 73.3%，respectively），and the proportions who met criteria for remission(57.5%versus 52.5%，respectively）were not significantly different.The results for the HAMA and CGI also found no significant differences between the groups.However，at the end of the second week the response rate was higher in the escitalopram group(22.5%versus 10.8%，P=0.02）and the remission rate was also higher in the escitalopram group(11.7%versus 2.5%，P＜0.01）.The rates of occurrence of adverse events in the escitalopram group(n=39，32.5%）and citalopram group(n=37，30.8%）were not significantly different(P=0.60）.Nausea(12.50%），dry mouth(10.0%）and dizziness(9.2%）were the most frequently reported adverse events in the escitalopram group；and nausea(14.2%）and dry mouth(7.5%）were the most frequently reported in the citalopram group.Conclusion：Escitalopram is as effective as and as safe as citalopram in patients with depression；it may have a more rapid onset of action.

Escitalopram Citalopram Randomized double-blind controlled trial

2010-08-10）

(本文編輯：張紅霞）

精神藥物新藥臨床評價研究技術平臺(編號：2008ZX09312-003）

1.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心 200030；2.四川大學華西醫院 610041；3.中南大學湘雅二院 410013；4.南京腦科醫院 210029；5.杭州市第七人民醫院 310013；6.中國人民解放軍第四軍醫大學西京醫院 710032。通信作者：李華芳，電子信箱lhlh5@ yahoo.com.cn