喹硫平單藥治療精神分裂癥急性發作的療效和安全性研究

路亞洲王 剛蔡焯基謝世平許秀峰胡 建李 潔肖衛東錢敏才唐茂芹李惠春張晉碚0潘集陽

喹硫平單藥治療精神分裂癥急性發作的療效和安全性研究

路亞洲1王 剛1蔡焯基1謝世平2許秀峰3胡 建4李 潔5肖衛東6錢敏才7唐茂芹8李惠春9張晉碚10潘集陽11

目的 評價喹硫平600～750 mg/d單藥治療精神分裂癥急性發作的療效和安全性。方法 采用多中心、前瞻性、單組、開放性研究。對124例精神分裂癥急性發作的住院患者予喹硫平600～750 mg/d單藥治療，觀察時間為24周。療效指標為陽性與陰性綜合征量表(PANSS）評分變化，蒙哥馬利抑郁量表(MADRS）、Pittsburgh睡眠質量指數(PSQI）及大體評定量表(GAS）的評分。安全性指標包括不良事件的評估、實驗室檢查和生命體征等。結果 終點時PANSS總分減分值為54.47，與基線相比差異有統計學意義(P＜0.01）。研究終點時，患者的有效率為77.4%(96/124），緩解率為58.1% (72/124）。MADRS、PSQI和GAS各時點評分改變與基線的差異均有統計學意義(P均小于0.01）。PANSS總分、陽性、陰性及興奮因子分自第1周起即明顯下降，減分值分別為10.33、3.52、2.11及3.33 (P均小于0.01）；此后訪視點各評分繼續減少。最常見的不良事件為便秘(23.3%）、一過性肝功能異常(14.7%）、心動過速(12.4%）、嗜睡(10.9%）和失眠(10.1%），無藥物相關的嚴重不良事件發生。結論 喹硫平600～750 mg/d單藥治療急性精神分裂癥安全有效，可改善激越、陽性癥狀、陰性癥狀、抑郁癥狀、睡眠和總體功能。

精神分裂癥 喹硫平 療效 安全性

喹硫平已經被證實能夠廣泛改善一系列精神分裂癥的癥狀，而且臨床上的不良事件也相對較輕，目前尚沒有以600 mg為目標劑量的研究，為更全面地了解有關喹硫平治療中國精神分裂癥患者臨床有效性及安全性進行如下研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入組標準：符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3）精神分裂癥的診斷標準；年齡18～60歲，性別不限；因精神分裂癥急性發作而在精神專科住院治療；總病程1個月～5年；篩查及基線時陽性與陰性綜合征量表(PANSS）總分≥60分，且妄想、概念紊亂或幻覺中至少一項評分大于等于4分。所有研究對象的法定監護人均簽署知情同意書。排除標準：其他精神障礙，嚴重軀體疾病，妊娠期或哺乳期婦女，入組前4周內使用過氯氮平或抗抑郁藥物、接受過電抽搐治療者或經系統抗精神病藥治療無效者，入組前3個月內有嚴重自殺危險或自殺行為以及入組前4周內參加過其他藥物試驗者等。

研究時間為2006年12月—2007年12月，在11家醫療機構共篩選出149例患者，其中129例精神分裂癥急性發作患者接受喹硫平治療。

入組和完成情況：剔除5例缺乏基線后PANSS評分患者，意向治療(ITT）人群共124例。其中男54例，女70例；年齡18～59歲，平均(29±10）歲；73例(58.9%）患者首次發作，51例(41.1%）患者反復發作；88例(68.2%）患者為偏執型，4例(3.1%）為青春型，2例(1.6%）為緊張型，35例(27.1%）為未分化型；體重37～107 kg，平均體重(61±14）kg；均為漢族。

124例意向治療人群中，8例違反治療方案使用其他藥物，9例治療時間少于28 d，剔除后符合方案治療人群共107例。接受治療的129例(安全性人群）中，完成研究76例，急性期治療階段脫落29例(不符合入組標準1例，不良事件4例，缺乏治療反應10例，患者不愿繼續研究11例，其他原因3例），鞏固期治療治療脫落24例(不符合入組標準2例，缺乏治療反應3例，患者不愿繼續研究10例，失訪3例，其他原因6例）。

1.2 方法

研究設計 為開放性、單組、多中心臨床研究。研究包括篩選期、急性治療階段(56 d）、鞏固治療階段(112 d）。

給藥方法 基線時患者開始接受喹硫平(阿斯利康制藥有限公司生產；口服片劑，25 mg/片、200 mg/片或300 mg/片）治療，每日2次。治療第1天為50 mg，第4天加量到300 mg/d，第7天加量到600～750 mg/d。從治療第8天到治療第24周，研究者可以在600～750 mg/d調整劑量。研究期間可短期使用苯海索、勞拉西泮或勞拉西泮的等效物，禁止使用心境穩定劑、其他抗精神病藥或抗抑郁劑。

療效評定 主要療效指標為PANSS評分，其中興奮因子分(敵意、沖動控制障礙、興奮、緊張和不合作）用于評估行為癥狀，總分、陽性癥狀分及陰性癥狀分用于評估精神癥狀；次要療效指標包括使用蒙哥馬利抑郁量表(MADRS）評估情感癥狀，使用Pittsburgh睡眠質量指數(PSQI）和大體評定量表(GAS）評估睡眠質量和社會功能。研究開始前對所有研究人員進行量表一致性培訓。計算治療的有效率和緩解率，其中有效定義為(從基線到終點）PANSS總分減分率≥30%，緩解定義為(從基線到終點）PANSS總分減分率≥50%。PANSS評估時點為基線，治療第1、2、4、6、8、12、16、20、24周末；MARDS評估時點為基線，治療第1、2、4、6、8周末；PSQI和GAS的評估時點為基線，治療第4、8、12、16、20、24周末。

安全性評估 在基線和治療第1、2、4、6、8周末及結束時觀察生命體征(體溫、心率、血壓、呼吸）、體重，評價不良事件/嚴重不良事件，不自主運動量表(AIMS）、Simpson-Angus量表(SAS）評估；篩選期、基線和治療第4、8周末及結束時檢查血常規、尿常規及血生化常規；篩選期和結束時檢查心電圖，測定甲狀腺功能及血漿泌乳素水平。

1.3 統計方法

患者的所有資料采用SAS軟件包統計分析。患者的一般資料、量表評分值變化作統計學描述，對治療前后各量表評分值較基線的變化采用混合模型重復測量分析法(MMRM，將訪視點作為固定因素，參與研究的不同醫療機構作為隨機因素，患者的基線總分作為協變量；變量變化參照異構一階自回歸協方差模式），對患者的安全性數據如實驗室檢查值，生命體征等，如果數據不符合正態分布，采用中位數的表述方法，其治療前后的差異采用配對樣本比較的秩和檢驗方法。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。對主要變量缺失值的估計采用末次觀察結轉法(LOCF）填補。

2 結果

2.1 療效結果（ITT人群）

2.1.1 不同時點的有效率和緩解率 第1、2、4、6、8、12、16、20、24周末的有效率依次4.8%(6/124）、28.2%(35/124）、54.8%(68/124）、66.1%(82/ 124）、75.0%(93/124）、75.0%(93/124）、75.0% (93/124）、76.6%(95/124）和77.4%(96/124），緩解率依從為0%(0/124）、3.2%(4/124）、12.9% (16/124）、28.2%(35/124）、34.7%(43/124）、50.0% (62/124）、54.8%(68/124）、58.9%(73/124）和58.1%(72/124）。

2.1.2 PANSS評分變化 基線時PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分及興奮因子分依次為(93.72 ±15.70）分、(24.82±4.70）分、(23.51±6.90）分、(20.68±4.30）分，第1周起上述各項評分即明顯下降，此后評分繼續下降，與基線相比差異均有統計學意義，見表1。

表1 不同時點PANSS評分與基線比較的減分值 ˉx±s，分

2.1.3 MARDS評分變化 基線MADRS總分為(12.06±8.40）分，治療第1周、第2周、第4周、第6周和第8周末MADRS評分減分值依次為(3.60 ±0.52）分、(5.45±0.53）分、(6.88±0.53）分、(8.29 ±0.53）分及(8.54±0.54）分，與基線時比較差異均有統計學意義(P＜0.01）。

2.1.4 PSQI和GAS評分變化 基線PSQI總分為(9.95±6.90）分，第4周即明顯下降(與基線相比，P＜0.01），此后減分值繼續增加，與基線比差異均有統計學意義(P值均小于0.01），見表2。基線GAS評分為(34.72±10.60）分，第4周明顯升高(與基線相比，P＜0.01），此后評分繼續增加，與基線比差異均有統計學意義(P值均小于0.01），見表2。

2.2 安全性結果（安全性人群）

2.2.1 不良事件的發生率 表4列舉了在本研究中出現的常見不良事件(發生率≥3%），發生率≥10%的不良事件為便秘、肝功能異常、心動過速、嗜睡和失眠。

表2 與基線相比不同時點PSQI評分的減分值和GAS評分的增加值 ˉx±s，分

研究中95例(73.6%）患者出現不良事件，與藥物相關的不良事件79例(61.2%），1例嚴重不良事件(吸入性肺炎致住院），系誤服氯氮平所致，研究者認為與研究藥物無關。絕大部分不良事件為輕度到中度。12例(9.3%）患者出現錐體外系癥狀，絕大部分為輕度。所有患者入選時AIMS、SAS評分均為0分，治療第24周末仍均分仍均為0分，與基線相比差異無統計學意義(P＞0.05）。

表3 常見不良事件（安全集） 例數（比例）

2.2.2 實驗室檢查及生命體征 19例(14.7%）患者出現一過性肝功能異常，6例出現有臨床意義的升高(3倍于臨床參考值高限），因為加用保肝藥物治療后肝功能恢復正常，沒有患者因肝功能異常而中止研究用藥。8例患者出現白細胞計數下降，4例被認為與研究藥物相關，但無粒細胞缺乏事件發生，患者未出現感染相關的癥狀或體征，未中止研究用藥。患者基線時平均空腹血糖中位數為0.01，治療第24周末時平均空腹血糖較基線的變化值中位數為0.00，差異無統計學意義(P＞0.05），1例患者出現潛在臨床意義的空腹血糖升高(7.8 mmol/L）。患者基線時平均血催乳素水平的中位數為26. 63ng/ml，治療第24周末時中位數為9.82ng/ml，較基線值差異無統計學意義(P＞0.05）；13例患者出現TSH臨床意義的升高，但只有4例報告有甲狀腺功能減退。第28周末體重增加大于7%的患者有25例，但只有1例患者報告有體重增加。整個研究過程中血壓與心率沒有發生臨床意義的改變。

3 討論

文獻報道喹硫平治療急性期精神病患者，其攻擊癥狀在24小時內改善83%［1］，治療一周患者的簡明精神病評定量表(BPRS）總分顯著改善［2］，喹硫平600 mg/d可改善敵意和攻擊行為［3］。有學者指出喹硫平(600 mg/d）與奧氮平(15 mg/d）、利培酮(5 mg/d）的療效相似［4］。本研究顯示喹硫平治療精神分裂癥患者急性發作時，治療1周末，PANSS總分、陽性癥狀總分、陰性癥狀總分、興奮因子分總分較基線改變均有統計學意義，且1周有效率達4.8%，提示喹硫平能明顯改善患者的行為癥狀、精神病性癥狀，起效迅速。本研究還顯示這種差異性在研究的整個階段均有體現，說明喹硫平對精神分裂癥患者急性期和鞏固期的精神病性癥狀和興奮行為癥狀均有改善作用。

13%～80%的精神分裂癥患者存在抑郁癥狀［5］，本研究中治療未導致抑郁癥狀，未出現因抑郁而自殺的現象，在治療1周末時患者的抑郁癥狀評分改善，提示喹硫平可改善患者的抑郁癥狀，與國外研究類似［6］。喹硫平對抑郁癥狀的改善作用可能由喹硫平直接產生，也可能由去甲喹硫平間接產生。喹硫平可能通過拮抗α2腎上腺素受體、5-HT2A受體和去甲腎上腺素轉運體(NET）改善抑郁癥狀。去甲喹硫平改善抑郁癥狀可能通過拮抗NET、5-HT2C受體和部分激動5-HT1A受體而實現。

本研究中患者的PSQI總分和GAS總分均有改善，推測患者睡眠質量改善，社會功能的提高可能與文獻報道的認知功能改善有關［7-9］。

文獻報道喹硫平治療時不良事件相對較輕［10］。由于錐體外系反應(EPS）發生率低，體重增加和催乳素水平升高的程度較輕，喹硫平較高劑量(600～750 mg/d）在敏感患者人群中耐受性較好［4］。本研究中較常見的不良反應為便秘、心動過速、肝功能異常和體重增加，血糖升高不明顯，與上述文獻報道相一致。

由于本研究為開放性單組研究，可能會存在評估者偏倚和缺乏對照的局限性，期待以后更全面設計的臨床研究。

聲明：本研究得到了阿斯利康制藥有限公司資助。

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Effectiveness and safety of mono-therapy quetiapine in acute schizophrenia

Lu Yazhou1，Wang Gang1，Cai Zhuoji1，et al.1.Beijing An Ding Hospital，Capital Medical University，Beijing 100088

Objective：Evaluate mono-therapy quetiapine with 600-750 mg daily in the treatment of acute schizophrenia.Methods：In this multicenter，prospective，one-arm，open-label trial 124 patients with acute schizophrenia were given mono-therapy quetiapine(600-750 mg daily）for 24 weeks.The endpoints were the before-after changes in the total score and sub-scale scores of the Positive and Negative Symptom Scale (PANSS），the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale(MADRS），the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI）and the Global Assessment Scale(GAS）.Safety was evaluated by monitoring vital signs，doing lab tests and administering an adverse events rating scale.Results：At the end of the study the mean PANSS score had dropped 54.5 points(P＜0.01），77.4%(96/124）of participants had met criteria for clinical effectiveness，and 58.1%(72/124）met criteria for remission.Changes in MADRS，PSQI and GAS scores from baseline were also statistically significant(P＜0.01）.The PANSS total score，and the excitement，positive syndrome and negative syndrome subscale scores dropped significantly from baseline by the end of the first week (10.33，3.52，2.11 and 3.33 respectively；all Ps＜0.01），and continued to drop thereafter.The most common adverse effects were constipation(23.3%），abnormal liver function(14.7%），tachycardia(12.4%），somnolence(10.9%）and insomnia(10.1%）.There were no severe adverse events related to study treatment.Conclusion：Mono-therapy with quetiapine at a daily dose of 600-750mg is effective and safe in the treatment of acute schizophrenia，producing improvements in agitation，positive symptoms，negative symptoms，depressive symptoms，sleep and overall functioning.

Schizophrenia Quetiapine Efficacy Safety

2010-05-20）

(本文編輯：張紅霞）

1.首都醫科大學附屬北京安定醫院 100088；2.南京腦科醫院 210029；3.昆明醫科大學第一附屬醫院 650032；4.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 150001；5.廣州市精神衛生中心 510120；6.武漢大學人民醫院 430060；7.湖州市第三人民醫院 313000；8.山東省精神衛生中心 250014；9.浙江大學醫學院附屬第二醫院 310009；10.中山大學附屬第三醫院 510630；11.暨南大學附屬第一醫院510630。通信作者：王剛，電子信箱gangwangdoc@gmail.com