重復經顱磁刺激治療精神分裂癥陰性癥狀的隨機雙盲研究

張志娟 張新凱 李 惠 鐘曉蓮 成祖偉 廖力維 劉登堂 徐一峰 王繼軍

重復經顱磁刺激治療精神分裂癥陰性癥狀的隨機雙盲研究

張志娟 張新凱 李 惠 鐘曉蓮 成祖偉 廖力維 劉登堂 徐一峰 王繼軍

目的 探討重復經顱磁刺激(rTMS）治療精神分裂癥陰性癥狀的療效。方法 30例精神分裂癥患者被隨機分為rTMS真刺激組(治療組，15例）和rTMS偽刺激組(對照組，15例），采用θ短陣快速脈沖刺激(TBS）模式刺激左側前額葉背外側皮質(DLPFC），每周5次，共干預20次。于基線、治療2周及治療4周時應用陽性與陰性癥狀量表(PANSS）的陰性因子分和陰性癥狀量表(SANS）進行療效評定。結果 共有27例患者完成研究，對照組有3例脫落。經rTMS干預4周后，治療組與對照組的PANSS陰性因子分減分值分別為(4.67±2.47）分和(2.33±1.87）分，兩組比較有統計學差異(z=-2.41，P=0.016）；SANS總分減分值分別為(11.87±8.04）分和(5.92±6.47）分，兩組比較有統計學差異(z= 2.08，P=0.038）。根據PANSS陰性因子分評定，治療組的有效率達到46.7%，對照組的有效率為16.7%；根據SANS總分評定治療組的有效率達到46.7%，而對照組的有效率為8.3%；陰性癥狀的組間療效差異有統計學意義(P＜0.05）。除了輕微的一過性頭痛和入睡困難，未見有其他嚴重不良反應。結論 TBS模式可改善精神分裂癥患者的陰性癥狀。

重復經顱磁刺激 精神分裂癥 陰性癥狀

精神分裂癥患者的陰性癥狀是目前精神疾病領域急需攻克的一大難題。陰性癥狀包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗、注意障礙等，對患者的社會功能及生活質量有顯著影響，是導致患者出現精神殘疾的重要原因之一。目前，抗精神病藥物對陰性癥狀的療效比較有限［1］，故開發其他新型治療技術勢在必行。

重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulate，rTMS）是由Barker［2］在1985年創立的一種新型神經電生理技術。自其面世以來，許多學者試圖應用rTMS技術治療精神分裂癥的陰性癥狀，研究發現應用高頻rTMS刺激左側前額葉背外側皮質(DLPFC）的療效并不顯著［3］。最近，有學者［4］認為θ短陣快速脈沖刺激(theta burst stimulation，TBS）模式，可能有更好的效果。故本研究主要探討這一新型rTMS刺激模式對精神分裂癥陰性癥狀的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象均來至于2009年6月—2009年12月在上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心住院的精神分裂癥患者。入組標準：①符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版精神分裂癥的診斷標準；②年齡為18～55歲；③陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）的陰性癥狀因子總分≥20分［5］，其中N1-N7中至少有一項≥4分，且陰性癥狀已經持續存在6周以上；④PANSS陽性癥狀因子總分＜24分；⑤目前精神癥狀穩定，在過去的2周內，PANSS陰性癥狀因子總分波動≤10%；⑥入組前1個月內沒有進行過改良電抽搐治療；⑥rTMS治療期間維持藥物治療方案不變。排除標準：①rTMS治療的禁忌癥；②與其他軸I重性精神障礙共病；③癲癇發作史、嚴重軀體疾病、腦器質性疾病、精神發育遲滯、物質濫用者、妊娠期婦女；④具有沖動、暴力、消極自殺行為及無法進行有效交流者。所有被試或家屬均簽署知情同意書。

本研究共收集符合入組標準的精神分裂癥患者30例，rTMS真刺激組(治療組，15例）和rTMS偽刺激組(對照組，15例）。其中對照組中有3例患者在開始治療1周內脫落。脫落原因：2例系家屬強烈要求出院而中斷治療，1例因治療過程中出現的一過性頭痛而拒絕繼續rTMS治療。最后完成本研究的患者為27例。

治療組 共15例，其中男9例，女6例，年齡18～55歲，平均年齡(37±11）歲。病程中位數(四分位數）為16(6，23）年，均為右利手。15例患者的抗精神病藥物治療情況為：喹硫平2例，劑量均為600 mg/d；利培酮2例，劑量為(4～5）mg/d，平均(4.50±0.71）mg/d；阿立哌唑2例，劑量為(20～25）mg/d，平均(22.5±3.5）mg/d；奧氮平3例，劑量均為20 mg/d；氯氮平6例，劑量為(250～500）mg/d；平均(358.3±111.4）mg/d。

對照組 共12例，男10例，女2例，年齡18～55歲，平均年齡(39±14）歲，病程中位數(四分位數）為12(4.75，17.50）年，均為右利手。12例患者的抗精神病藥物治療情況為：喹硫平3例，劑量為(400～600）mg/d，平均(466.67±115.47）mg/d；利培酮4例，3～4 mg/d，平均(3.50±0.58）mg/d；阿立哌唑2例，劑量均為20 mg/d；奧氮平1例，劑量為20 mg/d；氯氮平2例，劑量均為300 mg/d。

經t檢驗和χ2檢驗，性別構成、年齡、病程及抗精神病藥物種類及劑量在兩組間的差異均無統計性意義。

1.2 研究方法

1.2.1 實驗設計

采用隨機雙盲對照研究設計。根據隨機數字表將受試者隨機分為治療組和對照組。本研究采用偽刺激作為對照。偽刺激方法為：將rTMS治療儀的刺激磁頭水平翻轉，與頭皮成180°，其他治療參數的設置方法與研究組一致。由于刺激儀所產生的磁場會隨著距離的加大而迅速衰減，而我們的刺激磁頭厚度超過4 cm，從而確保偽刺激具有安慰劑效應的同時又能避免磁力線穿過被試的顱骨。在實驗過程中，所有受試者及評估人員均不知曉分組情況。

1.2.2 重復經顱磁刺激干預方法

使用丹麥Medtronic公司生產的經顱磁刺激儀，型號為Magpro X100，使用MF-125圓形磁頭，治療部位為DLPFC，采用TBS模式，即：基本序列是5 Hz，每200 ms給1次刺激，在每次刺激脈沖中又埋藏有3個頻率為50 Hz的單個脈沖，刺激強度為80%運動閾值，每天治療脈沖總數為2400，每日干預1次，約20 min，5次/周，共干預20次。

從知識可視化和網絡媒介素養教育的辯證關系中可以發現網絡媒介素養教育與知識可視化的結合新視角，二者的辯證關系啟示人們應該把知識可視化作為網絡媒介素養教育的重要內容，同時也告訴人們具有網絡媒介素養的受眾能夠對知識進行更好的可視化表征，因此，必須探討知識可視化與網絡媒介素養教育融合的策略(圖3)。

1.2.3 臨床評估

所有受試者均由同一位研究人員評定其臨床癥狀，以保證一致性。使用PANSS和陰性癥狀量表(Scale for the Assessment of Negative Symptoms，SANS）評估受試者的臨床癥狀。于治療前、治療2周及治療4周結束時進行臨床療效評定。以PANSS陰性因子分和SANS總分的減分率評估療效，PANSS減分率公式=［(治療前PANSS分-治療后PANSS分）/(治療前分-30）］*100%，SANS總分減分率公式=［(治療前SANS總分-治療后SANS總分）/治療前SANS］*100%。減分率≥75%為臨床痊愈；50%～74%為顯著進步；25%～49%為進步，＜25%為無效。

1.3 統計分析

所有資料采用SPSS 15.0軟件建立數據庫進行統計。使用t檢驗、卡方檢驗、進行一般資料的分析；t檢驗和Mann-Whitney U檢驗比較rTMS治療2周和4周時PANSS總分、PANSS陽性因子分、PANSS陰性因子分、一般精神病理分及SANS總分減分值的組間差異；卡方檢驗比較rTMS治療2周和4周時，兩組得到臨床改善的人數構成比差異。

2 結果

2.1 兩組治療前后PANSS和SANS評分比較

基線處的PANSS總分、陽性因子分、陰性因子分、一般精神病理分和SANS總分在兩組間的差異均無統計學意義(P＞0.05），詳見表1。rTMS治療2周后，兩組受試者的各量表分較治療前均呈下降趨勢，具有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01），但是兩組各量表減分值比較無統計學差異。rTMS治療4周末，兩組各量表減分值持續下降，與治療前比較具有統計學意義(P＜0.01）；其中，PANSS陰性因子分：治療組的減分值為(4.67±2.47）分，對照組減分值為(2.33±1.87）分，兩組間差異有統計學意義(z=-2.41，P=0.016）；SANS總分：治療組減分值為(11.87±8.04）分，對照組減分值為(5.92±6.47）分，兩組間差異亦有統計學意義(z=2.08，P= 0.038）。

表1 兩組不同時點PANSS、SANS、HAMD評分比較較 ˉx±s，分

rTMS治療4周后，根據PANSS陰性因子分的減分率評估，治療組顯著進步2例，進步5例，無效8例，有效率(顯著進步、進步）為46.7%；對照組進步2例，無效10例，有效率為16.7%；兩組間療效差異未達到統計學意義(Fisher精確概率，P=0.22）。根據SANS總分的減分率評估，治療組進步7例，無效8例，有效率為46.7%；對照組僅進步1例，無效11例，有效率為8.3%；兩組間療效差異達到統計學意義(Fisher精確概率，P=0.04）。

2.3 兩組不良反應比較

在整個研究過程中，未見有誘發癲癇發作或類癲癇發作。在rTMS治療過程中，由rTMS導致的不良反應包括睡眠障礙(對照組1例）和一過性頭痛(治療組2例，對照組有3例）。這些不良反應的發生率兩組間比較無統計學差異。不良反應均為輕度，所有患者均能耐受并完成治療。

3 討論

在精神疾患的領域里，應用rTMS技術治療精神分裂癥患者陰性癥狀的研究多采用常規rTMS治療模式，即10Hz刺激模式。研究發現，精神分裂癥患者的陰性癥狀與前額葉皮質活性呈負相關，rTMS高頻刺激(≥3-5Hz）可以易化局部神經元活動，提高該區域大腦皮質的可興奮性，因此對前額葉皮質進行高頻刺激可提高前額葉皮質的可興奮性，從而改善陰性癥狀［6］。有研究證實rTMS對陰性癥狀有一定的改善作用［7-9］。然而，也有研究沒有能證實rTMS治療分裂癥陰性癥狀的療效［5，10，11］。Freitas等［3］在嚴格篩選文獻后，對最終入組的8篇治療陰性癥狀的文獻(n=107）進行薈萃分析，結果顯示rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的效應值為0.27。

這些研究結論不一致與rTMS的刺激模式有關。常規rTMS刺激模式對突觸可塑性的作用較弱，作用持續時間短，并存在很大的個體差異性，而且刺激頻率越高其誘發癲癇的可能性越大，所以最近有學者開發了其他新型模式，如TBS模式等。相對于常規rTMS模式，TBS模式可利用較短的刺激時間與較低的刺激頻率誘導出人腦皮質更長時間的興奮性改變［4］。有學者將TBS模式應用于健康志愿者，發現其對人體是安全的，并可能有更好的效果［12，13］。因此，有必要將其應用于臨床以檢驗其療效。

目前，TBS模式作為一種新型治療工具尚處于探索和起步階段。在精神疾患的領域里，目前僅有少數報道［13，14］。本研究首次采用隨機雙盲對照研究探討TBS模式治療精神分裂癥患者的陰性癥狀。本研究發現，TMS干預結束后，兩組受試者的陽性癥狀未見有差異，而治療組受試者的陰性癥狀卻有明顯改善。rTMS治療4周后，兩組受試者的PANSS陰性因子分和SANS總分的減分值有統計學意義。根據SANS總分評定，治療組的有效率達46.7%；而對照組的有效率僅為8.3%；陰性癥狀療效的組間差異有統計學意義，初步提示TBS模式改善精神分裂癥患者陰性癥狀的可能性。

在本研究中，所有受試者均未出現嚴重的不良反應，兩組間不良反應發生概率相當。發生最多的不良反應是一過性頭痛，其發生率為18.52%(5/ 27），這個結果與其他文獻報道較為一致［15］；rTMS導致的最嚴重不良反應是誘發癲癇發作或類癲癇發作，它在本研究中并未出現。除脫落患者，這些不良反應均為輕度，一般可以耐受不必進行處理，或采用常規對癥處理即可迅速緩解癥狀，并且這些不良反應在療程結束后大多會自然消退。總之，rTMS在應用過程中對機體的影響很小，是一種相對安全、容易耐受的治療手段，值得進一步的研究和推廣。

本研究尚存在不足之處。研究的樣本量較小，且受試者的病程較長，病程超過15年者約占44.4%，由于病情的多次反復，許多患者已出現衰退，從而加大了陰性癥狀的治療難度。本研究未設置常規rTMS治療模式對照組，故無法探討TBS模式與常規模式對陰性癥狀的療效差異。

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Double-blind randomized controlled trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of the negative symptoms of schizophrenia

Zhang Zhijuan，Zhang Xinkai，Li Hui，Zhong Xiaolian，Chen Zuwei，Liao Liwei，Liu Dengtang，Xu Yifeng，Wang Jijun.Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200030

Objective：Assess the efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS）in the treatment of the negative symptoms of schizophrenia.Methods：Thirty patients with schizophrenia were randomly assigned to a real rTMS treatment group(n=15）or a sham rTMS treatment group(n=15）.Each patient in the real rTMS group

20 rTMS sessions over 4 weeks that delivered theta burst stimulation (TBS）to the left dorsolateral prefrontal cortex.Efficacy was evaluated blindly using the Positive And Negative Syndrome Scale(PANSS）and the Scale for the Assessment of Negative Symptoms(SANS）at baseline，at 2 weeks and at 4 weeks.Results：The mean(sd）drop in the score of the negative symptom subscale of the PANSS was significantly greater in the 15 subjects in the real rTMS group who completed the 4-week study than in the 12 subjects in the sham rTMS group who completed the study［4.67(2.47）versus 2.33(1.87），z=-2.41，P=0.016］.Reductions in the mean SANS total score in the real and sham groups were 11.87(8.04）and 5.92(6.47），respectively(z=2.08，P=0.038）.The proportions of subjects who met efficacy criteria at the end of treatment was significantly higher among subjects in the real rTMS group than those in the sham rTMS group，both when using the score of the negative symptoms subscale of PANSS(46.7%versus 16.7%）and when using the total SANS score(46.7%versus 8.3%）.Some subjects reported mild transient headaches and other reported difficulty falling asleep，but no severe adverse events were reported.Conclusion：The TBS protocol for rTMS delivered to the left dorsolateral prefrontal cortex can reduce the severity of negative symptoms in schizophrenia.

Repetitive transcranial magnetic stimulate Schizophrenia Negative symptoms

2010-04-08）

(本文編輯：武春艷）

國家高科技研究發展863計劃(2008AA02Z412）；國家自然科學基金項目(30770773）；楊森科學基金會(2008）

上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心200030。通信作者：王繼軍，電子信箱jijunwang27@gmail.com