抑郁癥與表觀遺傳學(xué)

張志珺 張向榮 李 磊

會(huì)議紀(jì)要（261） 通知（320）

抑郁癥與表觀遺傳學(xué)

張志珺 張向榮 李 磊

表觀遺傳學(xué)的概念由Waddington在1939年提出，目前認(rèn)為它主要研究不涉及DNA序列突變的可逆性、可遺傳性基因功能調(diào)控［1］，這種調(diào)控主要通過DNA甲基化狀態(tài)、組蛋白修飾的改變及非編碼RNA的作用而實(shí)現(xiàn)［2］。哺乳動(dòng)物的DNA甲基化主要發(fā)生在CpG二聯(lián)核苷酸中胞嘧啶的第5位碳原子上，而CpG二聯(lián)核苷酸在基因啟動(dòng)子區(qū)的CpG島較為密集。甲基化的DNA可通過結(jié)合甲基胞嘧啶結(jié)合蛋白(methyl CpG binding protein 2，MeCP2）改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)并募集轉(zhuǎn)錄抑制因子導(dǎo)致基因表達(dá)沉默［3］。組蛋白是構(gòu)成染色質(zhì)的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)，通過翻譯后修飾途徑可對(duì)其進(jìn)行甲基化、乙酰化、磷酸化或泛素化等修飾，染色質(zhì)中各種組蛋白修飾方式共同構(gòu)成了“組蛋白密碼”，它們的綜合作用決定了染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄活性［4］。各種表觀遺傳學(xué)機(jī)制通過控制基因表達(dá)的時(shí)空特異性精確地調(diào)控基因組的功能。

抑郁癥的病因?qū)W研究由來已久，目前仍無法確切闡述其病理生理學(xué)機(jī)制，主流觀點(diǎn)認(rèn)為該疾病是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。然而，后兩者之間的相互作用機(jī)制目前尚不得而知。表觀遺傳學(xué)機(jī)制的引入在一定程度上拓展了抑郁癥病因?qū)W研究者的視野，提供了一種解釋環(huán)境因素影響基因表達(dá)的可能機(jī)制。因此，有學(xué)者提出了抑郁癥的環(huán)境-表觀遺傳學(xué)-遺傳學(xué)致病模型(圖1）［5］。

圖1 抑郁癥（MDD）發(fā)病機(jī)制中的遺傳、環(huán)境及表觀遺傳因素間的相互作用

1 環(huán)境、生活事件與表觀遺傳學(xué)

有研究表明，同卵雙生子的抑郁癥發(fā)病存在不均等性［6］，發(fā)病的不均等是由于非共享環(huán)境所致，同卵雙生子間基因組DNA甲基化及組蛋白乙?；降牟町愒诔錾鷷r(shí)并不顯著，但隨著年齡增長(zhǎng)可逐漸增大［7］。與精神分裂癥、抑郁癥相關(guān)的特定基因，如多巴胺受體D2(DRD2）基因［8］以及兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT）基因［9］的一些特定CpG位點(diǎn)在同卵雙生子同樣存在DNA甲基化差異，提示環(huán)境因素可能通過改變表觀遺傳學(xué)特征導(dǎo)致疾病易患性增加。

生活事件對(duì)包括抑郁癥在內(nèi)的精神疾病的發(fā)生意義重大，與之相關(guān)的表觀遺傳學(xué)研究主要來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)母鼠對(duì)幼仔的舔舐和理毛(licking and grooming，LG）及弓背看護(hù)行為(arched -back nursing，ABN）與幼仔海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR）17基因啟動(dòng)子DNA甲基化及組蛋白乙?；秸嚓P(guān)，這些表觀遺傳學(xué)改變?cè)谟资蟪赡旰笕跃S持穩(wěn)定，且可被交換撫養(yǎng)所逆轉(zhuǎn)［10］。而將成年大鼠反復(fù)置于恐懼環(huán)境能使其海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF）基因DNA甲基化水平升高及該基因表達(dá)減少［11］。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，早期受虐可導(dǎo)致大鼠成年后前額區(qū)BDNF基因啟動(dòng)子區(qū)持續(xù)的DNA甲基化、基因表達(dá)以及大鼠行為的改變，且這種表觀遺傳學(xué)和行為學(xué)改變可傳遞給子代［12］。該發(fā)現(xiàn)一方面提示了生活事件可能通過表觀遺傳學(xué)途徑改變動(dòng)物的表型，另一方面，人們既往認(rèn)為的某些具有遺傳傾向的表型可能并不涉及基因型的改變，而與可遺傳的表觀遺傳學(xué)特征相關(guān)。

2 基因多態(tài)性與表觀遺傳學(xué)

基因印記是指自父方和母方的同源染色體上的等位基因有一個(gè)被完全甲基化而導(dǎo)致僅有一個(gè)等位基因表達(dá)［13］。X染色體失活是指女性的兩條X染色體之一DNA發(fā)生甲基化使該染色體上的基因表達(dá)失活［14］。這兩種經(jīng)典的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象說明在同源染色體的等位基因的DNA甲基化水平并不均等。有研究發(fā)現(xiàn)，這種等位基因特異的DNA甲基化(allele-specific DNA methylation，ASM）在常染色體上的非印記基因同樣存在［15］，而且ASM現(xiàn)象在基因組范圍內(nèi)廣泛存在［16］。

目前已有研究表明基因多態(tài)性與表觀遺傳學(xué)之間的可能存在關(guān)聯(lián)。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，COMT基因Val158Met(rs165688）多態(tài)性中，Val純合子患者的COMT啟動(dòng)子區(qū)某些CpG位點(diǎn)甲基化水平明顯低于Met純合子，而不同基因型COMT的基因表達(dá)水平也有顯著性差異［17］。有人通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人氯化鉀協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體3(potassium-chloride co-transporter 3，KCC3）基因的兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP）32418760G/A和32416574 G/A的G等位基因?qū)е铝祟~外的CpG位點(diǎn)產(chǎn)生，且這些位點(diǎn)的甲基化水平改變能夠影響基因的表達(dá)［18］，而KCC3基因被認(rèn)為是包括抑郁癥在內(nèi)的多種精神疾病遺傳學(xué)研究的一個(gè)有價(jià)值的候選基因。5-羥色胺受體2A基因(HTR2A）是另一個(gè)對(duì)多種精神疾病具有重要意義的基因，它的C等位基因(102 T/C多態(tài)性，rs6313）和G等位基因(-1438A/G多態(tài)性，rs6311）產(chǎn)生了額外的甲基化的CpG位點(diǎn)，但這種表觀遺傳學(xué)的改變對(duì)于基因的表達(dá)卻沒有影響［19］。上述證據(jù)表明，基因型可能導(dǎo)致基因的DNA甲基化水平等的改變，但并非所有這種表觀遺傳學(xué)改變都對(duì)基因的表達(dá)有影響。

3 表觀遺傳學(xué)相關(guān)的動(dòng)物模型與病例研究

單次固定應(yīng)激(single immobilization stress，SIS）模型大鼠海馬區(qū)BDNF基因啟動(dòng)子I、IV的組蛋白乙酰化水平和其相應(yīng)的mRNA剪接變異體水平均顯著降低［20］。有研究發(fā)現(xiàn)慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激模型小鼠海馬區(qū)BDNFⅢ和BDNFⅣ的mRNA持續(xù)性低表達(dá)，而其相應(yīng)啟動(dòng)子區(qū)的組蛋白H3K27二甲基化(一種抑制性修飾）表達(dá)增高，且這種改變不能被丙咪嗪治療所逆轉(zhuǎn)［21］。鑒于急性及慢性應(yīng)激因素與抑郁癥的發(fā)病具有極大的相關(guān)性［22］，這些動(dòng)物模型的研究為抑郁癥發(fā)病中可能包含的表觀遺傳學(xué)機(jī)制提供了更加直接的證據(jù)。

老年抑郁癥患者體內(nèi)的同型半胱氨酸較正常人群升高［23］，同型半胱氨酸與體內(nèi)的甲基代謝有關(guān)，且研究證據(jù)表明它可以影響基因組及特定基因的DNA甲基化［24］。由此，有學(xué)者認(rèn)為抑郁癥患者血中高同型半胱氨酸水平可能與DNA甲基化的改變相關(guān)［25］。

自殺行為是抑郁癥最嚴(yán)重的后果之一，自殺者尸腦研究有力支持抑郁癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在表觀遺傳學(xué)變化。自殺者前額及海馬區(qū)酪氨酸激酶B (TrkB）基因及γ-氨基丁酸受體(GABAR）α1基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平較無自殺行為者升高，且這種表觀遺傳學(xué)改變可影響基因表達(dá)［26］。

單胺遞質(zhì)系統(tǒng)失衡是抑郁癥發(fā)病的重要假說之一。與該系統(tǒng)相關(guān)的COMT基因以及5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5HTT）基因的啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平變化可導(dǎo)致相應(yīng)基因表達(dá)的改變［27］，而5HTT的基因多態(tài)性也可以影響基因表達(dá)，因此，有必要探討基因型和表觀遺傳特征之間的相互關(guān)系在抑郁癥發(fā)生中的作用。

4 抗抑郁治療與表觀遺傳學(xué)機(jī)制

多項(xiàng)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAM）可產(chǎn)生抗抑郁作用，許多患者在應(yīng)用SAM后4～7 d抑郁核心癥狀(抑郁情緒、興趣缺失、自罪感、自殺傾向及精神運(yùn)動(dòng)性遲緩）即得到顯著改善［28］，SAM是DNA甲基化時(shí)的甲基供體，所以其抗抑郁作用可能與體內(nèi)的DNA甲基化改變有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)注射SAM前體左旋甲硫氨酸可逆轉(zhuǎn)由低LG/ABN行為導(dǎo)致的子鼠GR17啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平減低［29］。而非選擇性組蛋白去乙?；敢种苿┒∷徕c對(duì)小鼠具有抗抑郁樣作用，且能夠協(xié)同增加氟西汀的抗抑郁作用［30］。上述證據(jù)提示改變體內(nèi)的表觀遺傳學(xué)特征可產(chǎn)生抗抑郁樣行為。

一般認(rèn)為抗抑郁劑的主要藥理學(xué)機(jī)制是調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，目前越來越多的表觀遺傳學(xué)研究的證據(jù)對(duì)抗抑郁劑藥理機(jī)制做出了新的詮釋。長(zhǎng)期用米帕明干預(yù)慢性社會(huì)應(yīng)激模型小鼠可導(dǎo)致海馬區(qū)BDNFⅢ及BDNFⅣ啟動(dòng)子的組蛋白H3被選擇性地過度乙?；?，同時(shí)組蛋白去乙?；副磉_(dá)減少，而組蛋白去乙?；傅倪^度表達(dá)可以抑制米帕明的作用［21］。有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs）氟西汀可導(dǎo)致長(zhǎng)期暴露于甲基汞小鼠的海馬區(qū)BDNF基因啟動(dòng)子Ⅳ組蛋白H3的乙?；险{(diào)并伴隨抑郁樣行為的改善［31］。上述研究提示組蛋白修飾的改變可能是抗抑郁藥物發(fā)揮藥理學(xué)作用的重要機(jī)制。

電抽搐是治療抑郁癥行之有效的方法之一，對(duì)于存在木僵、嚴(yán)重的精神病性癥狀及自殺傾向的患者，更是作為首選。該治療措施同樣伴隨著表觀遺傳特征的改變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明急性及慢性電抽搐處理可導(dǎo)致大鼠海馬區(qū)的cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB）、c-FOS及BDNF基因啟動(dòng)子區(qū)組蛋白修飾的變化，且急性和慢性處理引起的組蛋白修飾改變也明顯不同［32］，這在一定程度上為上述提及的“組蛋白密碼”提供了證據(jù)。

不斷積累的證據(jù)顯示很多能夠引起DNA甲基化及組蛋白修飾的物質(zhì)可以產(chǎn)生抗抑郁作用，而電抽搐及多種抗抑郁藥物也可導(dǎo)致體內(nèi)特定基因的表觀遺傳特征改變，因此表觀遺傳學(xué)機(jī)制是研究抗抑郁治療有潛力的重要方向。

5 挑戰(zhàn)和機(jī)遇

作為精神醫(yī)學(xué)中一個(gè)嶄新的研究領(lǐng)域，表觀遺傳學(xué)研究仍面臨諸多的挑戰(zhàn)。

首先，CpG島在哺乳動(dòng)物的基因啟動(dòng)子區(qū)廣泛存在，CpG島DNA甲基化狀態(tài)改變特定基因表達(dá)近年來頻見報(bào)道，但并非所有CpG島甲基化均對(duì)其所在基因表達(dá)具有影響。抑郁癥患者腦尸檢研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，患者大部分腦區(qū)QKI(quaking homolog，KH domain RNA binding protein）基因表達(dá)下調(diào)，生物信息學(xué)方法證實(shí)該基因啟動(dòng)子區(qū)存在CpG富集區(qū)，但這些CpG位點(diǎn)對(duì)于基因表達(dá)卻無影響［33］。Beck等［34］早在1999年提出應(yīng)該對(duì)整個(gè)基因組CpG位點(diǎn)的甲基化狀態(tài)進(jìn)行掃描；目前旨在繪制組織特異的人類基因組DNA甲基化圖譜的人類表觀基因組計(jì)劃(human epigenome project，HEP）已經(jīng)啟動(dòng)，現(xiàn)已完成了主要組織相容性復(fù)合體和第6、20、22染色體的表觀基因組圖［35］，正如人類基因組計(jì)劃極大促進(jìn)了遺傳學(xué)進(jìn)展，預(yù)期HEP也將對(duì)表觀遺傳學(xué)研究產(chǎn)生重大影響。

其次，表觀遺傳學(xué)存在較明顯的組織特異性。抑郁癥的病理生理改變主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，臨床研究無法直接獲得腦組織進(jìn)行表觀遺傳學(xué)檢測(cè)，而尸檢研究盡管能夠獲得腦組織直接檢測(cè)其DNA甲基化及組蛋白修飾改變，但無法進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，限制了抑郁癥表觀遺傳學(xué)的深入研究。有學(xué)者提出可采用外周血有核細(xì)胞檢測(cè)抑郁癥表觀遺傳學(xué)特征［5］，外周血標(biāo)本容易獲得且適合用于隨訪研究，但其表觀遺傳學(xué)特征改變與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有何聯(lián)系目前尚不清楚。

最后，檢測(cè)技術(shù)的局限性仍是表觀遺傳學(xué)研究的重要制約條件。DNA甲基化首先利用亞硫酸氫鹽將CpG島中非甲基化胞嘧啶轉(zhuǎn)化為尿嘧啶，其后可選擇甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)(MSP）、甲基化特異性單核苷酸引物延伸(methylation-sensitive single nucleotide primer extension，MS-SNuPE）或者克隆測(cè)序(cloning and sequencing）等技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。目前的金標(biāo)準(zhǔn)是克隆測(cè)序，該技術(shù)能夠獲得目標(biāo)DNA片段內(nèi)每一個(gè)CpG位點(diǎn)的甲基化水平，但操作繁瑣，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不適合大樣本研究。最近發(fā)展的焦磷酸測(cè)序技術(shù)是一種高通量的檢測(cè)方法，避免了克隆和多次測(cè)序過程，能夠獲得較全面的DNA甲基化信息，但是該技術(shù)序列分析長(zhǎng)度有限(＜300 bp），要求已知目的DNA片段序列，且成本高昂，尚期待技術(shù)優(yōu)化和費(fèi)用普及。

抑郁癥是復(fù)雜的基因與環(huán)境相互作用導(dǎo)致的精神障礙。近年來研究表明，表觀遺傳學(xué)可能涉及到抑郁癥從病因?qū)W到抗抑郁治療機(jī)制的諸多方面，這些發(fā)現(xiàn)一方面提示環(huán)境因素可能在DNA及染色體修飾層面參與疾病病理過程，另一方面揭示了不同基因型與表觀遺傳修飾的交互作用也可能影響疾病易患性，相關(guān)研究有可能為抑郁癥更好的臨床防治提供證據(jù)與新思路。

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(本文編輯：張紅霞）

第二屆全國焦慮障礙學(xué)術(shù)會(huì)議紀(jì)要

第二屆全國焦慮障礙學(xué)術(shù)會(huì)議于2010年8月6—8日在歷史悠久的古城西安勝利召開。來自全國各地的精神醫(yī)學(xué)專家、精神?？漆t(yī)院和綜合性醫(yī)院的臨床醫(yī)師及媒體等400余人參加了本次會(huì)議。本屆會(huì)議的口號(hào)是“關(guān)注焦慮讓生活更美好”，旨在提高和推動(dòng)焦慮障礙在我國的識(shí)別、診斷、治療和研究，提高國內(nèi)醫(yī)生對(duì)焦慮障礙的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)對(duì)疾病的診治水平，使焦慮障礙的臨床和研究上升到一個(gè)新臺(tái)階。

大會(huì)由中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)主辦，焦慮障礙協(xié)作組和精神創(chuàng)傷防治協(xié)作組承辦，葛蘭素史克(中國）投資有限公司協(xié)辦的，是中國僅有的以焦慮障礙為主題的大型學(xué)術(shù)交流會(huì)議。

大會(huì)組委會(huì)主席張明園教授說，本次會(huì)議的重頭戲是主題報(bào)告，也是大會(huì)的重要組成部分。組委會(huì)邀請(qǐng)到眾多國內(nèi)外從事焦慮障礙研究的著名專家教授，對(duì)焦慮障礙的現(xiàn)狀及研究近況進(jìn)行主題報(bào)告。

來自南非開普敦大學(xué)的世界著名精神病學(xué)專家Dan J. Stein教授從現(xiàn)象學(xué)、病因?qū)W、藥物治療以及心理治療等4個(gè)方面對(duì)強(qiáng)迫障礙的研究現(xiàn)況和最新進(jìn)展做了精辟的闡述。提出今后的研究應(yīng)更多地關(guān)注強(qiáng)迫障礙亞型、強(qiáng)迫譜系障礙以及與其他焦慮障礙亞型之間的關(guān)系，進(jìn)一步理解和認(rèn)識(shí)這些關(guān)系以及重視對(duì)神經(jīng)遺傳學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和藥物治療學(xué)等方面的研究，有助于發(fā)現(xiàn)更多未知領(lǐng)域并進(jìn)行更好地整合。

四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心孫學(xué)禮教授領(lǐng)銜的四川17家精神衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，在2008年對(duì)都江堰、北川、青川等“5.12”地震受災(zāi)極重地區(qū)的20萬人口，進(jìn)行PTSD時(shí)點(diǎn)患病率調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTSD的總患病率為1.86%。汶川地震后PTSD的發(fā)生率低于國內(nèi)外研究，孫教授對(duì)此進(jìn)行了分析研究，強(qiáng)調(diào)預(yù)防PTSD的發(fā)生和治療PTSD，關(guān)注心理和個(gè)體的社會(huì)支持系統(tǒng)(如五級(jí)心理衛(wèi)生服務(wù)體系）非常重要。同時(shí)具體談到了對(duì)汶川地震后PTSD治療的切身體會(huì)，他認(rèn)為在心理治療方面，群體治療重于個(gè)體治療，協(xié)助群體恢復(fù)正常的生活模式勝過“標(biāo)準(zhǔn)化”的干預(yù)方法。

來自瑞典斯德哥爾摩大學(xué)卡羅林斯卡研究所的Christer Allgulander教授，從病因?qū)W、癥狀學(xué)、診斷學(xué)以及治療學(xué)方面，對(duì)社交焦慮障礙的研究進(jìn)展做了介紹。流行病學(xué)研究顯示社交焦慮障礙的年患病率為7%～8%。盡管該障礙在社區(qū)人群中是一種常見的焦慮障礙亞型，然而多數(shù)不易被臨床醫(yī)生識(shí)別，并得不到及時(shí)有效的治療。影響社交焦慮障礙預(yù)后的因素很多，包括治療的動(dòng)機(jī)和是否共病其他精神障礙。社交焦慮障礙的確切病因尚未闡明。一些研究指出社交焦慮障礙具有家族遺傳性，發(fā)現(xiàn)社交焦慮患者的單卵或雙卵雙生子以及一級(jí)親屬的同病率較高。社交焦慮障礙的治療方法主要包括患者的健康教育、藥物治療以及心理治療。Allgulander教授最后指出，杏仁核在社交焦慮障礙中的作用的研究，將來可能會(huì)有助于對(duì)早期患者進(jìn)行識(shí)別，是今后的研究熱點(diǎn)方向之一。

來自北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所的周東豐教授對(duì)恐懼和憂慮表現(xiàn)的大腦環(huán)路和神經(jīng)遞質(zhì)改變作了基礎(chǔ)性研究介紹。周教授最后總結(jié)到，焦慮形成是體質(zhì)因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，而參與焦慮的外表型——恐懼和憂慮的形成分別在大腦有兩個(gè)環(huán)路，即杏仁核環(huán)路與恐懼有關(guān)，皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路與憂慮有關(guān)，體內(nèi)激素皮質(zhì)醇和5-羥色胺(5-HT）、去甲腎上腺素(NE）、γ-氨基丁酸(GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)也參與焦慮機(jī)制并損害大腦功能，遺傳多態(tài)性造成個(gè)體對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)強(qiáng)度各有不同，而成長(zhǎng)經(jīng)歷導(dǎo)致個(gè)體對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的差異，如幼年強(qiáng)烈應(yīng)激導(dǎo)致對(duì)新應(yīng)激過度反應(yīng)是焦慮危險(xiǎn)因素，而幼年輕度多次應(yīng)激是焦慮保護(hù)因素，以上基礎(chǔ)研究對(duì)臨床實(shí)踐有一定的指導(dǎo)和借鑒作用。

此外，上海同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院的吳文源教授和中南大學(xué)精神衛(wèi)生研究所的李凌江教授分別對(duì)目前已出版的《中國焦慮障礙防治指南》和《中國創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙防治指南》作了較為詳細(xì)的解讀，這是我國首次有了自己的焦慮障礙方面的診治指南。

為了鼓勵(lì)焦慮障礙的相關(guān)研究，本次會(huì)議評(píng)選出16篇優(yōu)秀論文，并對(duì)獲獎(jiǎng)?wù)哌M(jìn)行了表彰和獎(jiǎng)勵(lì)。

季建林

2010-07-25）

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院神經(jīng)精神醫(yī)學(xué)科，東南大學(xué)神經(jīng)精神醫(yī)學(xué)研究所 210009。電子信箱zhijunzhang838@yahoo.com.cn