骨原發非霍奇金淋巴瘤 15例臨床分析

吳夢青,陸敏秋,左杏果,白硯霞

骨原發非霍奇金淋巴瘤 (primary non-hodgkin′s lymphoma of bone,PLB)是一種較為少見的結外淋巴瘤,約占所有非霍奇金淋巴瘤 (NHL)的 1%。PLB臨床表現無特異性,常與其他骨腫瘤如骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨轉移癌及骨髓瘤等混淆。該病發病率較低,故其診斷標準、治療方法仍在探索之中[1]?，F總結我院 1996年10月—2008年 10月收治的 15例病理證實為 PLB患者的臨床資料,結合文獻分析其臨床特點、診斷及治療,以進一步加深對 PLB的了解,進而為 PLB的診治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料1996年 10月—2008年10月我院共收治淋巴瘤患者 85例,其中確診為 PLB者 15例,其中男 9例,女 6例;年齡 19～69歲,中位年齡 54歲;單發病灶 13例,多發病灶 2例。原發病灶部位:骨盆 5例,椎體 4例,股骨 3例,橈骨、肩胛骨、腕骨各 1例。患者的臨床資料見表 1。

1.2 檢查方法 患者均行骨病變部位 X線檢查,其中 8例同時行 CT檢查,7例同時行 MRI檢查。患者均接受嚴格的體格檢查,并行血常規、血生化、骨髓穿刺、X線胸片、腹部及腹腔淋巴結 B超、全身淺表淋巴結 B超檢查,10例患者行骨掃描,9例行胸部 CT檢查,7例行腹部 CT協助分期診斷。臨床分期:目前,國內、外淋巴瘤的分期均沿用 Ann Arbor分期法 (1971年),按淋巴瘤累及的范圍分為 4期:Ⅰ期,病變侵犯單一淋巴結(Ⅰ)或單一的淋巴結外器官或部位 (ⅠE);Ⅱ期,病變累及橫膈同一側 2個或更多的淋巴結區 (Ⅱ),或局限性累及一個淋巴結外器官或部位并同時伴有更多淋巴結區的病變 (ⅡE),但均在橫膈的同一側;Ⅲ期,橫膈上下都有淋巴結病變(Ⅲ),可以同時伴有脾累及 (Ⅲs),或同時伴有一個淋巴結外器官或部位局限性累及 (ⅢE),或兩者均存在 (ⅢsE);Ⅳ期,彌漫性或播散性累及一個或多個淋巴結外器官或組織,淋巴結累及可有可無[1]。15例患者中8例行手術活檢、7例行骨組織穿刺活檢,病理檢查明確診斷。

1.3 治療方法 3例患者行單純化療,1例行單純放療,行化、放療結合者 3例,8例采取手術與化、放療結合的綜合治療。

2 結果

2.1 臨床表現 患者均以局部疼痛為首發表現,初期疼痛輕微,后逐漸加重,伴不同程度功能障礙,其中 7例有局部腫塊形成,2例發生股骨病理性骨折。1例伴發熱,1例伴消瘦。血乳酸脫氫酶(LDH)升高 4例,堿性磷酸酶 (AKP)升高 6例,β2-微球蛋白 (β2-MG)升高僅 1例。根據 Ann Arbor分期,其中Ⅰ期 10例,Ⅱ期 3例,Ⅳ期 2例。國際預后指數 (IPI)評分:0分 5例,1分 4例,2分 3例,3分 3例 (見表 1)。

2.2 病變影像學表現X線及 CT檢查顯示有骨質破壞,其中溶骨性破壞 10例,表現為多發片狀溶骨性骨質破壞,邊界不清,內見少許泥沙狀殘存骨,骨皮質破壞、變薄?；旌闲云茐?例,表現為蟲蝕樣骨破壞,密度不均,邊緣模糊,破壞區內可有小的點片狀骨硬化。硬化性破壞 1例,表現為骨密度不均勻增高,內可見少量篩孔樣破壞區。10例可見軟組織腫塊形成,其中巨大腫塊者3例,腫塊最大可達15 cm×14 cm。CT增強掃描可見病變呈均勻或不均勻強化。7例患者行 MRI檢查,均見局部骨質信號異常,4例信號均勻,3例不均勻,T1加權成像 (T1WI)呈低信號者 5例,等信號者 2例。T2加權成像 (T2WI)呈片狀或不均勻混雜中至高信號。增強后 2例呈明顯均勻強化,其余為不均勻中至明顯強化。7例見不同程度軟組織包塊形成,呈均勻或不均勻強化。10例患者行全身骨掃描檢查,其中 9例患者可見病變部位放射性核素不均勻濃集,1例患者病變處放射性分布減低,周圍呈放射性不均勻增高。

2.3 病理特點15例患者病理診斷為非霍奇金淋巴瘤,顯微鏡下腫瘤細胞呈彌漫浸潤性生長,細胞擠壓現象明顯,腫瘤細胞有異型性,可見核分裂像。B細胞來源者 10例,9例為彌漫大 B細胞型淋巴瘤,1例為低度惡性淋巴瘤 (未再具體分類)。免疫組化示 LCA(+)9例,CD20(+～+++)10例。T細胞來源者 2例,均為非特異性外周 T細胞淋巴瘤,表達CD3,未見 CD20、CD30表達。另 3例患者未明確細胞來源 (見表2)。

表 1 15例PLB患者的臨床資料Table 1 The clinical data of 15 patients with PLB

表 2 15例PLB患者的病理特點Table 2 The pathological feature of 15 patients with PLB

2.4 治療及隨訪結果 行單純化療者 3例,單純放療者 1例,放、化療結合者 3例,手術結合化療、放療者8例?；煵捎瞄L春新堿、環磷酰胺、吡柔比星和潑尼松為主的 CHOP方案,2例加用美羅華(R-CHOP方案)?；?2～12個周期,中位化療周期 7.5個。隨訪 2～82個月,平均隨訪 18.5個月,12例患者隨訪 6個月未見骨外其他淋巴瘤病灶。2例患者分別于隨訪 10個月及 14個月后復發,復發后以化療為主,輔助局部放療,其中 1例轉外院放療,1個月后失訪,另 1例再度化療 6療程后達未確定的完全緩解(CRu),隨訪 18個月仍存活。

3 討論

目前 PLB診斷標準為[2-3]:(1)腫瘤首發部位必須在骨髓,病理組織學檢查為惡性淋巴瘤;(2)原發灶為單一骨,也有認為可多骨發病;(3)如出現轉移,僅為一個部位的淋巴結;(4)發生骨破壞 6個月后才有遠處轉移。本組 15例患者均符合上述診斷標準:13例為單骨發病,其中 3例伴鄰近 1處淋巴結增大,診斷ⅡE;2例檢查證實無骨髓及其他遠處器官浸潤,未見淋巴結異常增大,但患者多骨發病,診斷ⅣE。

Baar等[1]報道,骨原發非霍奇金淋巴瘤約占骨惡性腫瘤的 7%,占全身結外淋巴瘤的 4%～5%。發病高峰年齡為 50歲左右,男女比例為 1.0～1.8∶1,首發癥狀常為患骨局部疼痛及腫脹,全身癥狀不明顯是骨原發惡性淋巴瘤的主要特點[2,4]。本組患者的發病中位年齡為 54歲,男女比例 1.5∶1,大多數患者 (13/15)無 B癥狀,與文獻報道的基本一致。本組 PLB占同期 NHL的 17.6%,高于文獻報道,這可能與我院的特長科為骨科,以骨痛及局部腫物就診的患者相對較多有關。

PLB全身骨骼均可受累,但以下肢長骨受累最為常見,尤其是股骨,其余依次為骨盆、脊柱、頜骨等[1,5-6],本組患者發生于骨盆 5例,椎體 4例,股骨 3例,橈骨、肩胛骨、腕骨各1例,與大多文獻報道的好發部位有所不同。也有學者認為骨受累部位與骨髓生長活躍的部位相符,尤其是扁骨及長骨干骺端[7],丁曉毅等[8]報道的 25例 PLB中也以扁骨和不規則骨受累為主,與本組患者類似。

PLB的 X線表現分為溶骨性、硬化(成骨)性、囊狀擴張性和混合性破壞 4類,以溶骨性破壞多見[8],本組患者溶骨性病變占 66.7%,與之符合。CT改變與 X線改變一致,而 CT密度分辨率高,可更好地顯示骨質和周圍軟組織的改變。在 MRI的 T2WI上病變顯示以中等信號和不均勻信號為主,具有一定的特征性,有助于腫瘤的診斷和鑒別[8]。10例患者骨掃描均有陽性發現,為早期診斷提供了幫助。

PLB病理組織學表現為彌漫性淋巴瘤細胞增生,以大淋巴細胞為主,穿刺組織細胞擠壓變形是本組患者的特點。PLB以非霍奇金淋巴瘤多見,根據細胞來源不同分為 B細胞型、T細胞型和組織細胞型,前兩者占絕對多數[3]。病理組織學亞型國內外報道以彌漫大 B細胞型居多[5-7],本組與之相符。

PLB目前不提倡單獨手術治療,手術僅限于獲取病理及修復病理性骨折。單純放療腫瘤容易復發,主要治療手段是全身化療與局部放療相結合的綜合治療。晚期病變以化療為主,輔以局部放療,而對早期病變則意見不一[3]。Beal等[9]分析了82例 PLB,提示放化療聯合治療具有更高的緩解率和更好的預后。對于化療方案的選擇,由于 PLB的病理組織學分析表明大多數病例為侵襲性非霍奇金淋巴瘤,CHOP方案已成為侵襲性淋巴瘤的標準化療方案,PLB的化療方案可借鑒之。近年來,靶向治療越來越為臨床治療所重視,尤其是利妥昔單抗的應用在 CD20陽性的 B細胞淋巴瘤患者取得了明顯的療效。本組2例患者采取 R-CHOP方案結合局部放療,6個療程后復查 CT顯示局部腫物消失,臨床癥狀好轉,其中 1例隨訪 6年病情仍長期無進展,另 1例隨訪 19個月持續完全緩解 (CR)。

PLB的近期治療效果較好,有文獻認為預后與腫瘤組織學類型、發病年齡有關,而與病灶部位及臨床分期關系不大[5]。侵襲性淋巴瘤的 IPI對預后同樣有應用價值[4]。本組病例數較少,故未做預后分析。

目前 PLB的病因尚不清楚,早期患者局部癥狀重而全身癥狀輕,影像學及實驗室檢查缺乏特異性,容易發生誤診,目前診斷依賴病理及免疫組化檢查。PLB分期以早期為主,預后與組織學類型、治療方式及 IPI有關。治療方案多采用放化療結合,化療方案以 CHOP為主,對 B細胞淋巴瘤可考慮加用抗 CD20單抗以取得更好的療效。PLB放療的時機、最佳化療方案的選擇和化療周期及如何進行維持治療等問題尚待進一步研究。

1 Baar J,Burkes RL,Bell R,et al.Primary non-Hodgkin′s lymphoma of bone:a clinicopathologic study[J].Cancer,1994,73:1194-1199.

2 王國錦,阮二寶,邵宗紅 .骨原發惡性淋巴瘤 5例臨床分析 [J].中國腫瘤臨床,2007,34(16):951-953.

3 邵亞娟,白春梅,陳書長 .骨原發性淋巴瘤 7例臨床分析 [J].臨床腫瘤學雜志,2006,11(7):539-541.

4 Dubey P,Ha CS,Besa PC,et al.Localized primary malignant lymphoma of bone.Int[J].Radial Onco I Bio I Phys,1997,37:1087-1093.

5 Heying FH,Hogendoom PCW,Kramer MHH,et al.Primary non-Hodgkin′s lymphoma of bone:a clinicopathological investigation of 60 Cases[J].Leukemia,1999,13:2094-2098.

6 王書紅,于力,王全順,等 .骨原發非霍奇金淋巴瘤 23例臨床分析 [J].中國實驗血液學雜志,2008,16(1):200-202.

7 Ramadan KM,Shenkier T,Sehn LH,et al.A clinicopathological retrospective study of 131 patients with primary bone lymphoma:a population-based study of successively treated cohorts from the British Columbia Cancer Agency[J].Annals of oncology,2007,18:129-135.

8 丁曉毅,杜聯軍,陸勇,等 .骨原發性非霍奇金淋巴瘤的影像學表現特點 [J].中國臨床醫學影像雜志,2005,16(8):448-452.

9 Beal K,Allen L,Yahalom J.Primary bone lymphoma:the treatment results and prognostic factors with long-term follow-up of 82 patients[J].Cancer,2006,106:2652-2656.