5-氨基水楊酸結腸定位微丸丸芯的制備*

陳宇洲 ，王東凱 ，田丁霞 ，王新建 ，時念秋

（1.天津中醫藥大學中藥學院,天津 300193；2.沈陽藥科大學藥學院，沈陽 110016；3.河南省?？h人民醫院，河南 456250；4.山東輕工業學院制藥工程學院，濟南 250353）

在炎癥性腸?。˙D）患者胃腸道生理病理特征研究的基礎上，設計出一種新型的結腸定位傳遞系統，該傳遞系統的制劑形式是雙層包衣微丸，本研究目的是應用擠出－滾圓技術制備丸芯。本研究的思路是：根據結腸定位傳遞系統對丸芯的要求進行處方研究，確定最大載藥量，崩解劑的種類和含量，最后根據溶出度和脆碎度實驗結果確定潤濕劑的種類和量。

1 材料與儀器

UV－9100型紫外－可見分光光度計（北京瑞利分析儀器公司），擠出滾圓造粒機（華東理工大學），微型沸騰顆粒包衣機（JHQ－2型），5－氨基水楊酸（5－ASA，浙江更樓化工有限公司），維微純（MCC，德國），羧甲基淀粉鈉（荷蘭）。

2 方法

2.1 處方因素的影響

2.1.1 最大載藥量的考察 先單以MCC制備丸芯，后逐漸增加5-ASA的比例，至擠出工藝不能進行。再向處方中嘗試加入其他添加劑，以提高載藥量。

2.1.2 崩解劑含量的影響 物料處方：5-ASA75%（w/w），MCC和羧甲基淀粉鈉（CMS－Na）的總量為25%（w/w）；潤濕劑為10%（w/w）的乙醇水溶液。工藝參數：擠出速度30 r/min，滾圓載量40～50 g，滾圓速度500 r/min，滾圓時間6 min。干燥方法為40℃烘箱內放置12 h?？疾旆椒ǎ篊MS－Na含量從 0%（w/w）開始，以1%（w/w）的等級遞增，MCC的含量相應減小。考察崩解劑的最大含量和崩解劑對藥物溶出速度的影響。

2.1.3 潤濕劑中乙醇的濃度對丸芯硬度和藥物溶出速度的影響 處方為 5-ASA75%（w/w），CMS-Na 3%（w/w），MCC 22%（w/w），潤濕劑為不同濃度的乙醇水溶液，擠出物料總質量為50 g，工藝參數同

2.1.2 潤濕劑用量為擠出能順利進行的最低量。乙醇濃度從 0%（v/v）開始，以 5%（v/v）的等級遞增，至不能擠出為止。記錄各實驗所用潤濕劑的量；考察能使擠出進行的乙醇濃度的最大值，并考察乙醇濃度、微丸硬度和溶出速度之間的關系。

2.2 脆碎度實驗 稱取0%批，5%批，10%批，15%批，20%批微丸（均為20～24目；用潤濕劑種類表示批次，如“5%”批代表用5%乙醇水溶液制備的丸芯）各18 g，分別置于流化床包衣機的包衣室中。脆碎度測定條件為：鼓風頻率25 Hz，霧化壓力0.4 dPa（只用壓縮空氣，無包衣液），進風溫度50℃，實驗時間為4 h。實驗后將包衣室中所有物料過20～24目篩，取篩上物料稱質量，記為 W1，脆碎度＝（W1－18）/18。

3 結果

3.1 處方因素的影響

3.1.1 最大載藥量的考察 單用MCC，容易擠出，但滾圓時間較長，丸芯圓整度不好，呈橢圓形；5－ASA含量在0～70%（w/w），5－ASA與物料總質量的比）范圍內時，擠出和滾圓能夠順利進行，圓整度好；大于70%（w/w），不能擠出條狀物，從篩板孔向外流出液體，卸篩板時發現擠出螺旋桿和篩板之間有大量干燥硬餅狀物料，擠出筒中的物料呈干粉狀。為了提高載藥量，把潤濕劑水換成黏合劑CMC-Na或果膠溶液，或在處方中加入崩解劑CMS-Na、交聯CMC－Na時，可使載藥量達到 75%（w/w）。

3.1.2 崩解劑含量的影響 在處方中加入崩解劑CMS－Na除了能提高載藥量之外，更重要的是為了加快丸芯的釋藥速度，滿足結腸定位傳遞系統理想釋藥特征對丸芯的要求。

處方中 5－ASA 的含量為 75%（w/w），MCC 和CMS-Na總含量為25%（w/w），CMS-Na含量為1%～3%（w/w），用 10%（v/v）乙醇作潤濕劑時，擠出和滾圓都能進行，圓整度好；當CMS-Na含量增至4%，即使加入過量的10%乙醇溶液，也不能擠出；將10%乙醇換成水時，可以擠出，但擠出物表面起褶皺，如鯊魚皮狀，不光滑，滾圓結束后微丸圓整度好，但丸芯粘在一起；CMS-Na含量為5%（w/w），用水作潤濕劑時，擠出物疏松，滾圓時產生較多粉末，微丸體積較小，且部分微丸殘缺，部分微丸表面裂開。由此可知，崩解劑在處方中的最大含量是4%。

3.1.3 潤濕劑中乙醇濃度對微丸硬度和藥物溶出速度的影響 文獻[1]報道用乙醇水溶液作潤濕劑能增加微丸孔隙率，加快藥物釋放。結合傳遞系統的理想釋藥特征對丸芯的要求，進行本實驗。為此首先考察了乙醇濃度對工藝的影響。

乙醇濃度在0～20%范圍（包括0和20%）內，工藝可行，但20%乙醇水溶液制備出的微丸殘缺、不完整，其余各批次微丸圓整度良好。當采用25%乙醇水溶液為潤濕劑時，即使加入過量的潤濕劑，也不能擠出，現象是液體從擠出篩板中流出。因此乙醇溶液的濃度范圍定為0～20%。比較各種潤濕劑的用量，會發現一個有趣的現象：可以發現，不論用何種潤濕劑，物料和水的質量比總恒定在1.6左右，見表1。推測對于這個特定的處方，需要的一定量水使物料產生塑性,而不管潤濕劑是何種濃度的乙醇溶液。

將制備出來的微丸用 16、18、20、24、30 目的不銹鋼篩將微丸進行分類。取20～24目的微丸用片劑硬度測定儀測定硬度。結果見圖1。

由圖1可見，隨著潤濕劑中乙醇濃度的升高，硬度減少。采用方差齊性檢驗確定各批次硬度正態總體是否具有方差齊性，之后應用兩正態總體均數比較的t檢驗確定各批次硬度的總體均數大小比較是否具有統計學意義。結果表明，20%批的硬度小于其余各批次硬度具有顯著意義。

表1 固體物料質量和各潤濕劑中水的質量的關系Tab.1 Relationships between weights of solid powders and water in various granulating agents

圖1 丸芯硬度和崩解劑含量的關系Fig.1 Relationships between strengths of pellet cores and the contents of disintegrating agents（n=10）

采用溶出實驗測定各批次微丸平均累積溶出度，結果見圖2。

圖2 以不同濃度乙醇為潤濕劑制備的丸芯在pH6.8 PBS中的溶出曲線Fig.2 The dissolution curve of cores produced with different ethanol concentration in the phosphate buffer solution of pH6.8

如圖2所示，隨著潤濕劑中乙醇濃度的升高藥物的溶出速度加快。統計學分析表明，20%批溶出度大于其余各批次具有顯著意義。

因此可以得出同文獻[1]一致的結論：微丸的釋放度和硬度有關，硬度越小，釋放速度越大。

3.2 脆碎度實驗 20%批的脆碎度為40%；15%批的脆碎度為34%；10%批的脆碎度為30%；5%批的脆碎度為20%，0%批的脆碎度為2%。20%批和15%批微丸脆碎度實驗進行0.5 h后，有大量碎末從擴張室中被風帶出濾網。

本實驗的參數對丸芯來說是相當苛刻的，因此4種丸芯的脆碎度都比較大。但0%批明顯小于其他批次的脆碎度。可以看到相同批次的脆碎度和硬度是有關系的，硬度小，脆碎度越大。這可能是由于用乙醇溶液為潤濕劑時，丸芯內部產生了較多孔隙，在受到撞擊時更容易碎裂。

本實驗制備的丸芯準備流化床技術進行包衣，而所有的流化床包衣技術都要使產品承受一定程度的機械力[2]，如果包衣過程中有碎屑（包括藥物和輔料）從丸芯的表面脫落，這些碎屑就會隨著包衣液重新附著在丸芯的表面，從而改變膜的溶解性或滲透性，增加藥物在小腸中的釋放，降低藥物在潰瘍部位的生物利用度。因此應盡量減少微丸在包衣過程中的破壞。從脆碎度角度來講，應當選取脆碎度較小的丸芯。

因此，綜合硬度、溶出度和脆碎度的實驗結果，雖然隨著乙醇濃度增高藥物從丸芯的溶出速度加快，但為了保證包衣膜的完整性，選取以水為潤濕劑。

根據以上結果，確定丸芯處方為：5-ASA，75%（w/w）；羧甲基淀粉鈉 3%（w/w）；MCC，22%（w/w）；潤濕劑為水；物料與潤濕劑的質量比為1.6∶1。工藝參數為：擠出速度30 r/min，滾圓載量40～50 g，滾圓速度500 r/min，滾圓時間6 min，干燥方法為40℃烘箱內放置12 h。

4 討論

擠出－滾圓是一種能夠制備高載藥量微丸的方法。微晶纖維素是最常用的擠出輔助物，盡管最近發現其他幾種能替代MCC的輔料，如膠叉菜膠，殼聚糖加海藻酸鈉，交聯聚維酮，但MCC仍然是目前應用最廣泛的擠出輔助物。

實驗中發現，決定軟材塑性的因素有3個：固體物料的性質，潤濕劑的量和物料中水分的分布。

本研究發現硬度、溶出度、脆碎度存在一定的關系，硬度大的微丸，溶出度慢，脆碎度大。盡管可以采用增加微丸空隙率，減小微丸硬度的方法增加溶出度，但對以后的包衣過程不利。

應用本實驗確定的處方和工藝參數制備的丸芯表面光滑，致密，堅硬，圓整度好，可以進下一步流化床包衣。

[1] Millili G P,Schwartz J B.The strength of microcrystalline cellulose pellets:the effect of granulating with water/ethanol mixture[J].Drug Dev Ind Pharm,1990,16:1411-1426.

[2] David J.Air suspension coating for multiparticulates[J].Drug Dev Ind Pharm,1994,20:3175-3206.